Istodobna primjena s ritonavirom može značajno smanjiti, ali i povećati koncentracije vorikonazola u plazmi u određenih osoba. Predloženi mehanizam može uključivati indukciju metabolizma vorikonazola posredovanu ritonavirom preko CYP450 izoenzima 2C19 i 2C9. Vorikonazol se prvenstveno metabolizira putem CYP2C19, a u manjoj mjeri putem CYP2C9 i CYP3A4. U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji u zdravih odraslih muških ispitanika (n=29), visoke doze ritonavira (400 mg dva puta dnevno tijekom 10 dana) primijenjene s oralnim vorikonazolom (400 mg dva puta dnevno tijekom jednog dana, zatim 200 mg dva puta dnevno tijekom 9 dana) smanjio je srednju vršnu koncentraciju vorikonazola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i sustavnu izloženost (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme od 0 do 12 sati ili AUC (0-12)) za 68% odnosno 83%, respektivno. Niska doza ritonavira (100 mg svakih 12 sati tijekom 10 dana) primijenjena s istim oralnim režimom vorikonazola u zdravih odraslih muških ispitanika (n=17) smanjila je srednji Cmax i AUC (0-12) vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže za 24% odnosno 39%. Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu vorikonazola s niskim dozama ritonavira (100 mg dva puta na dan), osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola. Istovremena primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dva puta na dan) se smatra kontraindiciranom jer ritonavir u toj dozi značajno snižava koncentraciju vorikonazola u plazmi u zdravih ispitanika. Međutim, suprotan učinak može se pojaviti u bolesnika koji su slabi metabolizatori CYP2C19. Konačni učinak u ovih bolesnika može biti povećana izloženost vorikonazolu putem inhibicije CYP3A4 posredovane ritonavirom. U gore navedenoj studiji visoke doze ritonavira, jedan ispitanik je imao povećanu izloženost vorikonazolu 2,5 puta. U ispitivanju niske doze ritonavira, 4 ispitanika pokazala su povećanu izloženost vorikonazolu, tri od njih imala su blagi porast (10% do 42%), ali jedan ispitanik je imao približno 3,5 puta povećanje izloženosti vorikonazolu. Iako se vorikonazol također smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i inhibitorom CYP2C19 i 2C9 enzima, vorikonazol nije značajno utjecao na farmakokinetiku visokih doza ritonavira, srednji Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i AUC (0-12) niske doze ritonavira neznatno su se smanjili za približno 24%, odnosno 14%, tijekom istovremene primjene s oralnim vorikonazolom.
Savjetuje se oprez kod istodobnog liječenja lijekovima koji utječu na QT interval ili induciraju ventrikularne aritmije uključujući i Torsades de pointes (TdP), a neke od ovih kombinacija su i kontraindicirane.
Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razine kalija treba obaviti prije početka liječenja ovim lijekovima.
Lijekovi označeni * umjereno produžuju QT interval ili imaju umjereni rizik za ventrikularne aritmije uključujući i Torsades de pointes, ali interakcija može biti značajna kod rizičnih bolesnika. Dodatni faktori rizika su prirođeno produženi QT interval, bolesnici s otprije postojećom značajnom bolešću srca (nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, ishemija, fibrilacije, bradikardija), poremećaj elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija), istodobno uzimanje lijekova koji inhibiraju enzim koji metabolizira lijek odgovoran za produženje QT intervala.
Zbog serotonergičke interakcije, nakon prekida terapije bilo kojim antidepresivom koji inhibira ponovnu pohranu serotonina (SRI), te početka liječenja bilo kojim MAOI, potreban je interval ispiranja („washout period“) koji može trajati između jednog i pet tjedana. Za lijekove koji nisu tipa SRI, razmak je potreban zbog moguće noradrenergičke interakcije, povećanja konc. noradrenalina i moguće hipertenzivne krize.
Istovremena upotreba serotonergičkih lijekova se treba izbjegavati osim ako ne postoji alternativa i u tom slučaju se mora osigurati stalni nadzor i strogo promatranje zbog opasnosti od pojave simptoma serotoninskog sindroma. Općenito, većina serotonergičkih lijekova se mora prestati uzimati 1-2 tjedna prije liječenja se MAOI (što odgovara vremenu od 5 polueliminacija), dok neki kao npr. fluoksetin mogu zahtijevati prekid uzimanja i 5 tjedana ranije zbog dugog vremena polueliminacije fluksetina. Liječenje sa serotonergičkim lijekovima se može nastaviti 24 sata nakon posljednje doze reverzibilnog neselektivnog MAOI linezolida (vrijeme polueliminacije oko 5 sati).
Pravilo je pričekati da prođe 5 poluživota (poluvremena eliminacije) lijeka, što je za mnoge od ovih lijekova oko tjedan dana. U praksi je 5 poluživota konzervativan pristup. Za većinu lijekova će biti izgubljena dovoljna SRI aktivnost nakon dva poluživota kako bi se omogućilo oprezno uvođenje MAOI - pod uvjetom da se pacijent može promatrati radi ranih znakova prekomjerne aktivnosti posredovane serotoninom.
* aktivni metabolit
** iznimka zbog ireverzibilne blokade MAO. Ireverzibilni MAOI brzo se apsorbiraju i općenito brzo eliminiraju, s poluvijekom eliminacije iz plazme od 1,5 do 4 sata. Međutim, zbog ireverzibilne inhibicije MAO, fiziološki učinci im traju do 2 tjedna.
*** ne uzrokuje serotoninski sindrom (SS)
**** razmak je potreban ne zbog serotoninskog sindroma nego, budući da inhibitori monoaminooksidaze također potiču katekolaminergičke puteve mehanizmom različitim od ovog antidepresiva, povećana je mogućnost od nuspojava uslijed povećanja konc. noradrenalina i hipertenzivne krize, zbog čega je istodobna primjena kontraindicirana.
MEHANIZAM DJELOVANJA
Bupropion je selektivni inhibitor ponovne pohrane kateholamina (noradrenalina i dopamina) u neuronima, s minimalnim učinkom na ponovnu pohranu indolamina (serotonina), a koji ne inhibira monoaminooksidazu. Nije poznat mehanizam djelovanja bupropiona kao antidepresiva. Međutim, pretpostavlja se da je to djelovanje posredovano noradrenergičkim i/ili dopaminergičkim mehanizmima.
BUPROPION I SEROTONINSKI SINDROM (SS)
Bupropion ne utječe na serotonin ili postsinaptičke receptore i stoga je antidepresiv s jedinstvenim farmakološkim svojstvima. Bupropion inhibira ponovnu pohranu noradrenalina i dopamina. Nije poznato da bupropion ima izravan serotoninski agonizam ili inhibira ponovnu pohranu serotonina. Iako se smatra potencijalnim uzročnikom SS-a, u medicinskoj literaturi nije zabilježen nijedan slučaj u terapeutskim dozama. Slučajevi serotoninskog sindroma u vezi s bupropionom identificirani su kod predoziranja ili kada se bupropion primjenjuje s drugim lijekovima sa serotonergičkim učinkom. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni je serotoninski sindrom, stanje koje je potencijalno opasno po život, kada se bupropion primjenjuje istovremeno sa serotonergijskim lijekovima, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili inhibitora ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRIs). Uloga bupropiona u SS-u vjerojatno je povezana s njegovom dobro utvrđenom specifičnom inhibicijom puta citokroma P450 2D6, povećanjem razine SSRI-a i tricikličkih antidepresiva u krvi. Ako je kliničko opravdano istodobno liječenje drugim serotonergijskim lijekovima, savjetuje se pažljivi nadzor bolesnika, posebno na početku liječenja i kod povećanja doze. Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitacija, halucinacije, koma), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardija, nestabilan krvni tlak, hipertermija), neuromuskularne abnormalnosti (npr. hiperrefleksija, nekoordinacija, ukočenost), i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, dijareja).
INTERAKCIJE SA MAOI
Budući da inhibitori monoaminooksidaze A i B također potiču katekolaminergičke puteve mehanizmom različitim od bupropiona, istodobna primjena bupropiona i inhibitora monoaminooksidaze (MAO) je kontraindicirana jer je povećana mogućnost od nuspojava uslijed njihove istodobne primjene. Mora proći najmanje 14 dana od prestanka uzimanja ireverzibilnih MAO inhibitora i započinjanja liječenja bupropionom. Kod reverzibilnih MAO inhibitora dovoljno je razdoblje od 24 sata.
INTERAKCIJA SA CYP2D6 SUPSTRATIMA
Bupropion i njegov glavni metabolit hidroksibupropion inhibiraju CYP2D6 izoenzim. Istodobna primjena bupropiona i dezipramina u zdravih dobrovoljaca, za koje je bilo poznato da su vrlo brzi metabolizatori izoenzima CYP2D6, rezultirala je velikim povećanjem (2-5 puta) Cmax i AUC dezipramina. Inhibicija CYP2D6 trajala je najmanje 7 dana nakon zadnje doze bupropiona.
Istodobna terapija lijekovima uske terapijske širine koji se pretežno metaboliziraju putem CYP2D6 mora započeti najnižom dozom terapijskog raspona tih lijekova. Takvi lijekovi uključuju određene antidepresive (npr. dezipramin, imipramin), antipsihotike (npr. risperidon, tioridazin), beta blokatore (npr. metoprolol), selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI; engl. Serotonin Selective Reuptake Inhibitors) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon, flekainid). Ako se bupropion dodaje u liječenje bolesnicima koji već uzimaju takav lijek, mora se razmotriti potreba za smanjenjem doze prvobitnog lijeka. U tim slučajevima očekivana korist od liječenja bupropionom mora se pažljivo usporediti s mogućim rizicima. Lijekovi koji trebaju metaboličku aktivaciju s CYP2D6 kako bi postali učinkoviti (npr. tamoksifen), mogu imati smanjenu djelotvornost prilikom istodobne primjene s inhibitorima CYP2D6 kao što je bupropion. Iako se citalopram (SSRI) primarno ne metabolizira putem CYP2D6, u jednom ispitivanju je bupropion povećao Cmax citaloprama za 30%, a AUC citaloprama za 40%.
NEMA INTERAKCIJE SA DEPRESORIMA CNS-a
Na temelju metaboličkih puteva in vitro, nema osnova za takvu interakciju. Nakon istodobne primjene bupropiona s diazepamom u zdravih dobrovoljaca, sedacija je bila manja nego kad je diazepam primijenjen samostalno. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja istodobne primjene bupropiona i benzodiazepina.
MEHANIZAM DJELOVANJA
Mirtazapin se ponekad opisuje kao noradrenergički i specifični serotonergički antidepresiv (NaSSA). Mirtazapin ima antihistaminsko, alfa-2-blokatorsko i antiserotoninergičko djelovanje. Posebno je snažan antagonist α2-adrenergičkih receptora, serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i histaminskih H1 receptora. Za razliku od mnogih drugih antidepresiva, ne inhibira ponovnu pohranu serotonina, norepinefrina ili dopamina, niti inhibira monoaminooksidazu. Mirtazapin ima slabu ili nikakvu aktivnost kao antikolinergik za razliku od većine TCA. Praktički nema antikolinergičkog djelovanja, a kod terapijskih doza ima samo ograničene učinke (npr. ortostatska hipotenzija) na kardiovaskularni sustav. Mirtazapin je centralno aktivni presinapatički α2-antagonist koji povećava centralnu noradrenergičnu i specifično serotonergičnu neurotransmisiju, osobito središnju transmisiju posredovanu 5-HT1A receptorom u dorzalnoj jezgri rafe i hipokampusu. Dakle, zato se mirtazapin klasificira kao NaSSA. Povećanje serotonergične neurotransmisije specifično je posredovano preko 5-HT1 receptora, jer su 5-HT2 i 5-HT3 receptori blokirani mirtazapinom. Neizravno pojačanje aktiviranja stanica serotonina posredovano α1 adrenoreceptorima i izravna blokada inhibicijskih α2 heteroreceptora koji se nalaze na serotoninskim završecima smatraju se odgovornima za povećanje izvanstaničnog serotonina. Zbog toga se za mirtazapin kaže da je funkcionalni "indirektni agonist" 5-HT1A receptora. Smatra se da je povećana aktivacija središnjeg 5-HT1A receptora glavni posrednik učinkovitosti većine antidepresiva. Pretpostavlja se da oba enantiomera mirtazapina pridonose antidepresivnom djelovanju, S(+) enantiomer blokiranjem α2 i 5-HT2 receptora, a R(-) enantiomer blokiranjem 5-HT3 receptora. Snažan je blokator 5-HT3. Može ublažiti mučninu povezanu s kemoterapijom i uznapredovalim rakom. Histaminsko H1-antagonističko djelovanje mirtazapina povezano je s njegovim sedativnim svojstvima. Kao antagonist H1 receptora, mirtazapin je izuzetno moćan, i zapravo je jači od svih TCA. Antagonizam H1 receptora daleko je najjača aktivnost mirtazapina, pri čemu lijek djeluje kao selektivni antagonist H1 receptora u niskim koncentracijama. Mirtazapin je vrlo jak antagonist H1 receptora i, kao rezultat toga, može izazvati snažne sedativne i hipnotičke učinke. Utvrđeno je da jedna doza mirtazapina od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodi do preko 80% popunjenosti H1 receptora i izaziva intenzivnu pospanost.
INTERAKCIJA SA inhibitorima ili induktorima izoenzima citokroma P450 CYP1A2, CYP2D6 i/ili CYP3A4
Istodobna primjena s inhibitorima ili induktorima izoenzima citokroma P450 CYP1A2, CYP2D6 i/ili CYP3A4 može rezultirati promijenjenom koncentracijom mirtazapina, jer su to glavni enzimi odgovorni za njegov metabolizam. Kao primjer, poznato je da fluoksetin i paroksetin, inhibitori ovih enzima, umjereno povećavaju razine mirtazapina, dok ih karbamazepin, induktor, značajno smanjuje.
INTERAKCIJA SA SSRI, SNRI ili TCA
Mirtazapin u kombinaciji sa SSRI, SNRI ili TCA smatra se relativno sigurnim i često se koristi u terapiji. Međutim, postoji nekoliko izvještaja o slučajevima serotoninskog sindroma koji se javljaju uz mirtazapin u kombinaciji sa serotonergičkim lijekovima poput SSRI, iako su takvi izvještaji vrlo rijetki i ne impliciraju nužno mirtazapin kao uzročnika. Istodobna primjena s drugim serotonergičnim djelatnim tvarima (L- triptofan, triptani, buprenorfin, tramadol, linezolid, SSRI, venlafaksin, litij i gospina trava – Hypericum perforatum – pripravci) može dovesti do pojave učinaka povezanih sa serotoninom (serotoninskog sindroma). Savjetuje se oprez i pažljiva klinička kontrola kada se ove djelatne tvari kombiniraju s mirtazapinom.
INTERAKCIJA SA MAOI
Mirtazapin se ne smije istodobno primjenjivati s inhibitorima MAO (monoaminooksidaze) ili unutar dva tjedna od prekida terapije s inhibitorima MAO. Suprotno, oko dva tjedna treba proći nakon prekida primjene mirtazapina prije nego se bolesnici mogu liječiti inhibitorima MAO. Unatoč kontraindikaciji, dodavanje mirtazapina inhibitoru monoaminooksidaze (MAOI), iako potencijalno ima tipične ili idiosinkratične (jedinstvene za pojedinca) reakcije koje nisu ovdje opisane, čini se da ne uzrokuje serotoninski sindrom. To je u skladu s činjenicom da je 5-HT2A receptor dominantni serotoninski receptor za koji se smatra da je uključen u patofiziologiju serotoninskog sindroma (pri čemu se čini da 5-HT1A receptor djeluje zaštitnički). Mirtazapin je snažan antagonist 5-HT2A receptora, a ciproheptadin, lijek koji dijeli to svojstvo, posreduje u oporavku od serotoninskog sindroma i protuotrov je protiv njega.
INTERAKCIJA SA DEPRESORIMA CNS-a
Mirtazapin može povećati sedativni učinak benzodiazepina i drugih sedativa (ponajprije većine antipsihotika, antagonista antihistamina H1, opioida). Potreban je oprez pri propisivanju ovih lijekova s mirtazapinom. Mirtazapin može povećati depresivni učinak alkohola na središnji živčani sustav. Bolesnicima se stoga savjetuje izbjegavanje konzumacije alkoholnih pića pri uzimanju mirtazapina.
INTERAKCIJA SA VARFARINOM
Mirtazapin je u dozi od 30 mg jednom dnevno uzrokovao malo ali statistički značajno povećanje u internacionalno standardiziranom vremenskom rasponu pretvaranja protrombina u trombin (INR) u ispitanika liječenih varfarinom. Budući da se kod viših doza mirtazapina izrazitiji učinci ne mogu isključiti, savjetuje se nadzirati INR u slučaju istodobnog liječenja varfarinom i mirtazapinom.
INTERAKCIJA SA KLONIDINOM
Postoji moguća interakcija koja rezultira hipertenzivnom krizom kada se mirtazapin daje pacijentu koji je već primao stalne doze klonidina. Ovo uključuje suptilno razmatranje, kada su pacijenti bili na kroničnoj terapiji klonidinom i iznenada prekinu doziranje, ponekad dolazi do brzog povrata hipertenzije (20%) zbog povećanog simpatičkog odljeva. Učinci klonidina na snižavanje krvnog tlaka posljedica su stimulacije presinaptičkih α2 autoreceptora u CNS-u koji suzbijaju simpatički odljev. Sam mirtazapin blokira te iste α2 autoreceptore, tako da učinak dodavanja mirtazapina pacijentu stabiliziranom na klonidinu može ubrzati simptome ustezanja.
INTERKCIJA ZBOG BOLESTI JETRE I BUBREGA
Zabilježeno je da oštećenje jetre i umjerena kronična bubrežna bolest smanjuju oralni klirens mirtazapina za oko 30%, teška bolest bubrega smanjuje ga za 50%.
INTERAKCIJA ZBOG BOLESTI SRCA
Iako rijetko, zabilježeni su slučajevi produljenja QT intervala, torsades de pointes, ventrikularne tahikardije i iznenadne smrti tijekom primjene mirtazapina nakon stavljanja u promet. Većina slučajeva koja se pojavila je bila povezana s predoziranjem ili u bolesnika koji imaju druge faktore rizika za produljenje QT intervala, uključujući istodobnu uporabu lijekova koji produljuju korigirani QT interval (QTc). Potreban je oprez kod propisivanja mirtazapina u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj povijesti bolesti, kao i kod istodobnog uzimanja drugih lijekova koji produljuju korigirani QT interval (QTc).
Kombinirati više antipsihotika uglavnom nije dobro, ali postoje iznimke kada je poželjno kombinirati antipsihotike radi boljeg terapijskog odgovora u nekih bolesnika. Iznimka su slučajevi kad su poželjene kombinacije antipsihotika zbog različitog afiniteta prema receptorima. Tako je npr. može biti poželjno kombinirati antipsihotik s visokim afinitetom za D2-receptore i niskim afinitetom za ostale receptore (haloperidol ili flufenazin) + antipsihotik s niskim afinitetom za D2-receptore i visokim afinitetom za ostale receptore (klozapin, kvetiapin, olanzapin). Kao rezultat imamo učinak D2-blokade u kombinaciji s blokadom ostalih receptora. To se očituje kroz pozitivne psihotične simptome u kombinaciji s poboljšanjem spavanja, antidepresivnim učinkom i ublažavanjem ekstrapiramidnih simptoma (EPS) i anksioznosti. Ali pri tome se ne smije zaboraviti na moguću opasnost od produženja QT intervala, budući da kod nekih pacijenata može postojati veliki rizik. Općenito je bolje izbjegavati ovakve kombinacije, odnosno primijeniti zajedno samo ako korist prevladava nad rizikom, ali na rizik od pojave ove interakcije utječu brojni faktori. Osobito nije dobro davati zajedno srčanim bolesnicima, a može biti potpuno kontraindicirano i u ostalim slučajevima. Dodatni faktori rizika su prirođeno produženi QT interval, bolesti srca (ishemija, fibrilacije, bradikardija) poremećaj elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija), istodobno uzimanje lijekova koji inhibiraju enzim koji metabolizira lijek odgovoran za produženje QT intervala. Dakle, kombinaciju dva antipsihotika koji produžuju QT interval (većina antipsihotika) se nikako ne smije davati ako postoje gore spomenuti rizici.
Istovremenim uzimanjem estradiola sa ritonavirom povećan je metabolizam estrogena u jetri, a snižena konc. estrogena u plazmi. Iako su inhibitori proteaze snažni inhibitori enzima CYP3A4, oni pokazuju inducirajuća svojstva kada ih se uzima sa steroidnim hormonima, tj. suprotno svim očekivanjima metabolizam estrogena se povećava kad se uzimaju zajedno. Ritonavir i nelfinavir, iako su poznati kao snažni inhibitori, nasuprot tome iskazuju inducirajuća svojstva kada se koriste istodobno sa steroidnim hormonima.
Tamoksifen je predlijek koji ako se uzme skupa sa jakim inhibitorom enzima CYP2D6 kao što je npr. bupropion, dolazi do smanjenog učinka tamoksifena, a budući da se radi o lijeku iz skupine antiestrogena za liječenje raka dojke posljedice mogu biti ozbiljne. U jake inhibitore enzima CYP2D6, osim bupropiona spadaju još i fluoksetin i paroksetin. Od njih nešto slabiji inhibitori su duloksetin i sertralin. Citalopram i escitalopram ne inhibiraju klinički značajno CYP2D6, ali oboje produžuju srčani Qt interval i ne preporučuje se istovremena primjena sa lijekovima koji također produžuju Qt interval kao i sami tamoksifen. Produženi QT interval ukazuje na odgođenu repolarizaciju miokarda ventrikula i smatra se predskazateljem srčanih aritmija i iznenadne smrti. Triciklički antidepresivi (TCA) amitriptilin, klomipramin, maprotilin i imipramin također produžuju Qt interval. Fluvoksamin ne inhibira direktno CYP2D6, ali je supstrat ovog enzima i može ga kompetitivno inhibirati. Venlafaksin ne inhibira direktno CYP2D6, ali umjereno produžuje Qt interval, pa se mora oprezno kombinirati sa tamoksifenom jer kod rizičnih pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (prirođeno produženi QT interval, bolesti srca kao ishemija, fibrilacije, bradikardija, poremećaji elektrolita kao hipokalijemija, hipomagnezijemija) može uzrokovati ventrikularne aritmije uključujući i "Torsades de pointes". Ovaj slučaj pokazuje koliko je kompliciran pravilan izbor antidepresiva u kombiniranoj terapiji sa tamoksifenom. Farmakokinetička interakcija s inhibitorima CYP2D6 zabilježena u literaturi pokazala je 65-75%-tno sniženje razine jednog od nekoliko aktivnih oblika lijeka, tj. endoksifena. U pojedinim studijama bila je prijavljena smanjena učinkovitost tamoksifena tijekom istovremenog liječenja pojedinim SSRI antidepresivima (npr. paroksetinom). Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin ili bupropion) treba izbjegavati kad god je to moguće, s obzirom da se ne može isključiti smanjena učinkovitost tamoksifena.
Interakcija atorvastatina sa rifampicinom je interesantna jer je uz kroničnu primjenu rifampicina moguć potpuno različit ishod interakcije ovisno o vremenu uzimanja atorvastatina.Rifampicin može značajno sniziti razinu atorvastatina u krvi, što može učiniti lijek manje učinkovitim u snižavanju kolesterola. Značajno smanjenje koncentracije atorvastatina u plazmi objašnjava se indukcijom enzima CYP3A4 od strane rifampicina, ali zbog inhibicije jetrenog transportera OATP1B1 od strane rifampicina, moguća je i povećana sistemska izloženost atorvastatinu i rizik miopatije.
Atorvastatin je supstrat transportnih proteina, npr. jetrenog transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite i kojeg rifampicin inhibira. Uslijed dvojnog mehanizma rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija transportera OATP1B1), kronična primjena rifampicina može povećati ili smanjiti koncentraciju atorvastatina u plazmi, ovisno o vremenu davanja atorvastatina. Kada je jedna doza atorvastatina 40 mg jednokratno primjenjena sa rifampicinom (davan u dozi 600 mg jednom dnevno tijekom 7 dana), koncentracija atorvastatina u plazmi (Cmax) porasla je za 2,7 puta, a sistemska izloženost (AUC) je porasla za 30%, zbog inhibicije od OATP1B1 transportnog proteina od strane rifampicina. Kada je doza atorvastatina primijenjena 17 sati nakon posljednje doze rifampicina (davan tijekom 5 dana), Cmax i AUC atorvastatinske kiseline su smanjeni za 40% i 80%, zbog induciranja metabolizma CYP3A4 posredovanog rifampicinom. Inhibitori transportnih proteina (npr. rifampicin, ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Učinak inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti. Da bi se smanjio utjecaj na sniženje konc. atorvastatina u plazmi, proizvođači preporučuju da se doze atorvastatina i rifampicina daju istovremeno, jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pomno pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.
Varfarin je smjesa enantiomera. S-varfarin je biološki aktivniji enantiomer. S-varfarin je 2-5 puta potentniji od R oblika s obzirom na antikoagulativni učinak. S-varfarin metabolizira primarno enzim CYP2C9. R-varfarin metaboliziraju primarno enzimi CYP1A2 i CYP3A4. Inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 povećavaju konc. varfarina u plazmi. Inhibitori enzima CYP2C9 povećavaju konc. biološki aktivnijeg enantiomera varfarina u plazmi. Inhibitori CYP2C9 enzima su: flukonazol, vorikonazol, mikonazol, amiodaron, izoniazid, cimetidin. R-varfarin je manje biološki aktivni enantiomer od dvaju enantiomera varfarina, ali su prijavljeni izolirani slučajevi pacijenata koji su stabilizirani na terapiji varfarinom razvili komplikacije poput modrica, i / ili značajno povećanog protrombinskog vremena (PT) ili INR nakon dodavanja itrakonazola ili ketokonazola, jakih inhibitora CYP3A4. Prekid i / ili smanjenje doze varfarina su potrebni.
U sažecima opisa svojstava lijekova oralnih antidijabetika sulfonamida, derivata ureje, zbog nedostatka podataka, postoje razlike u slučaju primjene kod oštećene funkcije bubrega. Dok se za glimepirid, glibenklamid i gliklazid navodi da su kontraindicirani kod teškog zatajenja bubrega i da je u slučaju teških poremećaja funkcije bubrega potrebno prijeći na inzulin, za glikvidon se navodi slijedeće.
„Na osnovi farmakokinetičkih podataka, samo se oko 5 % metabolita primijenjenog glikvidona izlučivalo renalnim putem. Glikvidon se uglavnom izlučuje putem bilijarnog sustava u fecesu, stoga ne postoji rizik od akumulacije djelatnog sastojka kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Shodno tome, glikvidon se može primjenjivati kod bolesnika s rizikom od kronične nefropatije. Kliničko ispitivanje na dijabetičarima koji pate od različitih stadija oštećenja funkcije bubrega su pokazala, da je – u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja funkcije bubrega – prosječna dnevna doza glikvidona od 40 - 50 mg imala slične učinke na profile glukoze u krvi, te nisu primijećeni simptomi akumulacije ili hipoglikemije. Međutim, dnevne doze više od 50 mg nisu sustavno ispitivane za skupinu bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Na osnovi dostupnih podataka nije potrebno podešavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega koji uzimaju dnevne doze glikvidona do 50 mg.“
Glavni put eliminacije je renalna ekskrecija nepromijenjenoga lijeka. Nakon intravenske primjene u zdravih se dobrovoljaca između 60 i 75% doze digoksina izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom tijekom 6-dnevnog razdoblja praćenja. Pokazalo se da je ukupan klirens digoksina iz tijela direktno povezan s bubrežnom funkcijom. Poluvrijeme eliminacije digoksina u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 30 do 40 sati. Ono se produžava u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, a u anuričnih bolesnika može biti reda veličine od 100 sati. Terapijski raspon digoksina je relativno uzak. Većina odraslih bolesnika je adekvatno digitalizirana (bez znakova toksičnosti) s koncentracijama digoksina u serumu između 0.8 i 2.0 ng/ml. Uzorak krvi treba uzeti najmanje 6 do 8 sati nakon primjene lijeka. Kod bolesnika s plazmatskim koncentracijama većim od 2 ng/ml, češće se javljaju simptomi predoziranja. Digoksin treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s poremećajem ravnoteže elektrolita. Hipokalijemija može uzrokovati lažne simptome predoziranja digoksinom. Čimbenici rizika za predoziranje digoksinom su: hipokalijemija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija, alkaloza, hipoksija, insuficijencija koronarnih arterija, miokarditis, cor pulmonale, starija dob, atrofija skeletnih mišića, hipotiroidizam i bubrežna insufcijencija. Simptomi predoziranja digoksinom su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, gubitak apetita, glavobolja, nesanica, vrtoglavica, smetnje vida, usporen puls ili nepravilni otkucaji srca.
UDP-glukuronil-transferaze su prepoznate kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Interakcija između lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem citokrom P450 enzima nije vjerojatna. Lijekovi koji značajno inhibiraju glukuronidaciju lamotrigina, kao npr. valproat, smanjuju metabolizam lamotrigina, te povećavaju prosječni poluživot lamotrigina. Lijekovi koji značajno induciraju glukuronidaciju lamotrigina, kao npr. fenitoin, karbamazepin, primidon, fenobarbiton i rifampicin, povećavaju metabolizam lamotrigina i smanjuju prosječni poluživot lamotrigina. Zabilježeni su simptomi od strane središnjeg živčanog sustava, uključujući omaglicu, ataksiju, diplopiju, zamućen vid i mučninu u bolesnika koji uzimaju karbamazepin nakon uvođenja lamotrigina. Ovi događaji se obično rješavaju kada se snizi doza karbamazepina. Prosječni poluživot lamotrigina se smanjuje za oko 14 sati kada se daje s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin, te je povećan do prosječno oko 70 sati kad se istodobno primjenjuje s valproatom.
Tubularna sekrecija je aktivan proces, dok je glomerularna filtracija pasivan proces. Opća značajka tubularne sekrecije je da je ograničena maksimalnim transportom: kada se koncentracija povećava, tubularna sekrecija se povećava do praga i zatim ostaje konstantna, za razliku od glomerularne filtracije čija brzina je proporcionalna koncentraciji lijeka u plazmi. Druga važna razlika je u tome što je tubularna sekrecija neovisna o vezanju lijeka na proteine plazme, dok je u glomerularnoj filtraciji moguća eliminacija samo slobodne frakcije lijeka. Kada su istovremeno u tijelu prisutna dva lijeka koji se eliminiraju tubularnom sekrecijom, oni ulaze u međusobnu interakciju. Tako se eliminacija penicilina odgađa davanjem probenecida. Tubularnom sekrecijom se izlučuju dva tipa spojeva: organske baze (fiziološke: tiamin, kolin, histamin; lijekovi: kinin, morfin, prokain, neostigmin, amilorid i triamteren) i organske kiseline (para-aminohipurna kiselina, penicilini, beta-laktami, salicilna kiselina, indometacin, probenecid, tiazidi). Fenomen natjecanja između dvije molekule objašnjava zašto većina tiazidnih diuretika povećava razinu mokraćne kiseline u krvi smanjenjem njezine tubularne sekrecije.
Metotreksat se može davati u niskim dozama (jednom tjedno) za indikacije koje nisu onkološke (reumatoidni artritis, psorijaza) i u velikim dozama za onkološke indikacije. Ozbiljne nuspojave, uključujući i smrt, zabilježene su pri istodobnoj primjeni metotreksata u velikim dozama i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).
NSAIL-i se ne smiju primjenjivati prije ili istodobno s velikim dozama metotreksata. Pri istodobnoj primjeni NSAIL-a i velikih doza metotreksata zabilježeno je povećanje serumske koncentracije metotreksata i dulje zadržavanje metotreksata u krvi te povećanje gastrointestinalne i hematološke toksičnosti. Proljev i ulcerativni stomatitis su česti toksični učinci metotreksata te zahtjevaju prekid liječenja, jer u suprotnom mogu dovesti do hemoragijskog enteritisa i smrti zbog intestinalne perforacije. Moguća je opasna supresija koštane srži. U pokusima na životinjama, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući salicilatnu kiselinu, doveli su do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti zbog povećane razine metotreksata.
No u kliničkim ispitivanjima kod kojih su se nesteroidni protuupalni lijekovi i salicilna kiselina koristili kao popratni lijek kod reumatoidnog artritisa nije došlo do povećanja nuspojava. Liječenje reumatoidnog artritisa ovakvim lijekovima može se nastaviti uz strogi liječnički nadzor tijekom terapije metotreksatom.
Važno upozorenje u vezi s doziranjem metotreksata: metotreksat se za liječenje reumatskih bolesti ili kožnih bolesti mora uzimati samo jedanput tjedno. Nepravilno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih nuspojava, uključujući smrtne ishode. Potrebno je uzeti u obzir da istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) i metotreksata može uključivati povećani rizik od toksičnih učinaka.
Konkomitantna primjena itrakonazola ili ketokonazola s alprazolamom ili oralnim midazolamom smatra se kontraindiciranom. Itrakonazol i ketokonazol su jaki inhibitori CYP450 3A4. Flukonazol i mikonazol su slabiji inhibitori CYP450 3A4, ali mogu i dalje uzrokovati interakciju, dok terbinafin nije inhibitor CYP450 3A4 i pokazalo se da nema nikakvog utjecaja na farmakokinetiku midazolama.
Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP450 3A4 može značajno povećati koncentraciju benzodiazepina koji su primarno metaboliziraju ovim enzimom. U farmakokinetičkim studijama, itrakonazol (200 mg/dan) i ketokonazol (400 mg/dnevno) su povećali sistemsko izlaganje (AUC) alprazolama nakon jedne oralne doze od 1 mg skoro 4-puta, u usporedbi s placebom.
U farmakokinetičkim studijama, itrakonazol (200 mg/dan) i ketokonazol (400 mg/dnevno) su povećali sistemsko izlaganje (AUC) nakon jedne oralne doze od 7,5 mg midazolama za više od 10-puta. Oralni midazolam ni u kojem slučaju se ne smije primjenjivati istodobno s itrakonazolom i do dva tjedna nakon prekida liječenja itrakonazolom.
Nakon što se prekine liječenje, koncentracije itrakonazola u plazmi padaju na jedva detektibilne koncentracije u roku od 7 do 14 dana, ovisno o dozi i trajanju liječenja. U bolesnika s cirozom jetre ili u osoba koje primaju inhibitore CYP450 3A4, pad koncentracija u plazmi može se odvijati još sporije. To je posebno važno na početku primjene lijekova čiji je metabolizam pod utjecajem itrakonazola.
Alternativa za pacijenate koji zahtijevaju terapiju itrakonazolom ili ketokonazolom, ili općenito tretman s jakim inhibitorom CYP450 3A4, bili bi benzodiazepini koji se ne metaboliziraju putem CYP450 3A4, kao što su lorazepam i oksazepam.
Koliko problem interakcija može zapravo biti složen, pokazuje primjer risperidona. Risperidon je antagonist dopaminergičkih D2 receptora i serotoninergičkih 5-HT2 receptora, ali se veže i na alfa-1 adrenergičke receptore, i s nešto manjim afinitetom za H1-histaminergičke i alfa-2 adrenergičke receptore. Pripada skupini atipičnih antipsihotika jer osim dopaminskog antagonizma ima izražen i serotoninski antagonizam, koji je čak i izraženiji. Upravo zbog toga je smanjena podložnost ekstrapiramidalnim nuspojavama koje su mnogo češće kod klasičnih antipsihotika (npr. haloperidola).
Ekstrapiramidalne nuspojave su parkinsonizam, hipersekrecija sline, mišićno-koštana ukočenost, spazam lica - izraz lica poput maske, akinezija – nemogućnost započinjanja pokreta , akatizija – nemogućnost ostati miran sa stalnim ponavljanjem istih pokreta, nemir nogu, tremor, drhtanje, grčevi mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, paraliza jezika.
Risperidon se metabolizira enzimima CYP2D6 i CYP3A4, te uza sve to je i supstrat za transport glikoproteinom P. Risperidon se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, te u manjoj mjeri putem CYP3A4. Pomoću enzima CYP2D6 risperidon se metabolizira u 9-hidroksi-risperidon, koji ima sličnu farmakološku aktivnost kao i sam risperidon. Risperidon i 9-hidroksi-risperidon čine aktivnu antipsihotičnu frakciju. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp).
Tvari koje modificiraju aktivnost CYP2D6 ili tvari koje snažno inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp, mogu utjecati na farmakokinetiku aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Induktori CYP3A4 i glikoproteina P smanjuju plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može bitno povećati plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Istodobna primjena risperidona sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne toliko koncentraciju aktivne antipsihotične frakcije risperidona.
Tako se pokazalo da karbamazepin kao induktor enzima CYP3A4 smanjuje plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Slični učinci mogu se vidjeti s npr. rifampicinom, fenitoinom i fenobarbitalom, koji isto tako induciraju jetreni enzim CYP3A4 kao i glikoprotein P. Fluoksetin i paroksetin, inhibitori CYP2D6, povisuju plazmatske koncentracije risperidona, ali ne toliko izraženo i aktivnu antipsihotičnu frakciju. I drugi inhibitori CYP2D6, poput kinidina, mogu na sličan način utjecati na plazmatske koncentracije risperidona.
Prema tome, prilikom uvođenja ili ukidanja spomenutih lijekova liječnik treba procijeniti ispravnu dozu risperidona. Povećana konc. risperidona može uzrokovati ekstrapiramidalne nuspojave (drhtanje, slinjenje, ukočenost lica i jezika, grčenje mišića).
Osim toga, CYP2D6 je podložan i genetičkom polimorfizmu. Jaki metabolizatori CYP2D6 brzo pretvaraju risperidon u 9-hidroksi-risperidon, dok ga slabi metabolizatori CYP2D6 pretvaraju puno sporije. Iako jaki metabolizatori imaju niže koncentracije risperidona i više koncentracije 9-hidroksi-risperidona nego slabi metabolizatori, farmakokinetika udruženog risperidona i 9-hidroksi-risperidona (tj. aktivne antipsihotične frakcije) slična je nakon pojedinačne i višekratnih doza u jakih i slabih metabolizatora CYP2D6.
U današnje vrijeme se na tržište uvodi veliki broj novih lijekova, a time značajno raste i broj potencijalnih interakcija lijekova. Interakcije lijekova najčešće nisu poželjne jer se mijenja učinak jednog ili više lijekova, a posljedice za pacijenta mogu biti ozbiljne. Otkrivanje interakcija lijekova za zdravstvene djelatnike predstavlja svakodnevni izazov, a pamćenje svih interakcija je doslovno nemoguće. Obvezna stručna literatura zbog svog formata nije praktična za rad na recepturi ljekarne ili prilikom razgovora liječnika sa pacijentom, jer zbog vremenskog ograničenja nije moguće proučavati kompletnu farmakokinetiku ili farmakodinamiku određenog lijeka. Zbog toga su redovito održavani programi za otkrivanje interakcija izrazito korisno pomagalo u svakodnevnom profesionalnom radu.
A-DATAPHARM online tablica služe za otkrivanje interakcija lijekova i kontrolu doze sirupa, oralnih suspenzija i supozitorija. Namijenjene su profesionalcima u radu sa ljekovima, prvenstveno ljekarnicima i liječnicima primarne zdravstvene zaštite kojima treba kvalitetno i cjenovno povoljno rješenje. Osobito je korisna u situacijama koje zahtijevaju brz pristup informacijama. U potpunosti je napisana na hrvatskom jeziku i autorsko je djelo farmaceuta. Projekt je neovisan, u financijskom i stručnom smislu. Time je osiguran objektivan pristup problemu interakcija i izboru alternativnih lijekova. Podaci se redovito ažuriraju sa svakom novom listom lijekova HZZO-a i ponudom receptnih i OTC lijekova na tržištu Republike Hrvatske. Baza lijekova je jednostavna za korištenje, a svi podaci su na hrvatskom jeziku. Kao izvor informacija korišteni su samo pouzdani, javni, službeni podaci. Svi podaci su samostalno sakupljeni i detaljno obrađeni. Ovaj projekt integrira različita područja kojima se bave propisivači terapije čime se povećava kvaliteta zdravstvene usluge, sigurnost liječenja i povjerenje pacijenata.
Osnovi cilj svakog propisivača ili revizora terapije lijekovima bi trebao biti prevencija interakcija, tj. spriječiti interakciju lijekova prije negoli se dogodi. O interakcijama lijekova se u praksi diferencijalno dijagnostički najčešće vodi računa kada dolazi do neuobičajenog odgovora na liječenje tijekom davanja više od jednog lijeka istovremeno. Provjeru interakcija među lijekovima bi trebalo rutinski obavljati za rizične pacijente, tj. ako u kombinaciji postoje lijekovi uske terapijske širine, antibiotici, hormoni, antiagregacijski lijekovi, ako postoji oštećenje bubrega, jetre ili sluznice, te osobito kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir vremensku komponentu interakcije (važno kod uvođenja novog lijeka, promjene režima doziranja ili prekida terapije).
Na interakcije lijekova treba pomisliti ukoliko je propisano više lijekova za istu indikaciju, ukoliko se propisuju neogovarajući lijekovi s obzirom na stanje bolesnika i bolesti. Mogućnost za pojavu inerakcija lijekova raste eksponencijalno. Tako primjerice neki autori navode da kod istovremenog uzimanja 2 lijeka učestalost interakcija iznosi 6%, kod istovremenog uzimanja 5 lijekova iznosi 50%, dok kod istovremenog uzimanja 8 lijekova gotovo uvijek nalazimo nekakav oblik interakcije, majne ili više značajan. Drugi autori ističu učestalost klinički značajnih interakcija lijekova koja se kreće oko 5% kod uzimanja nekoliko lijekova, a više od 20% kod uzimanja 10 lijekova. Većina hospitaliziranih bolesnika istovremeno dobiva barem 6 lijekova. U racionalizaciji liječenja starijih osoba potrebno je propisivati što manji broj lijekova te izbjegavati neodgovarajuće lijekove i lijekove koji mogu stupiti u međusobne interakcije. Najčešće posljedice interakcija u praksi su: krvarenja, hiperkalijemija, depresija CNS-a, produljenje QT intervala, serotoninski sindrom, renalna i hepatička toksičnost.
Copyright© Ante Vojnović, mag. pharm