Svake godine se registrira veliki broj novih lijekova, a time raste i broj prijavljenih interakcija. Uzimanje više različitih lijekova međusobno modificira apsorpciju, raspodjelu, metabolizam ili izlučivanje svakog od njih. Zato su redovito održavani programi sa opisanim slučajevima interakcija koristan alat u svakodnevnom radu, budući da omogućuju brzo pretraživanje i dobivanje rezultata. Prepoznavanje interakcija lijekova je svakodnevni izazov, a pamćenje svih potencijalnih interakcija je postalo doslovno nemoguće.
Interakcije mogu biti posljedica:Farmakokinetske interakcije nastaju tijekom apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja lijeka iz tijela.
Tijekom apsorpcije može doći do stvaranja kelata (npr. smanjena apsorpcija tetraciklina i fluorokinolona uz istovremenu primjenu lijekova koji sadrže metalne ione Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+, Fe3+). Inhibitori protonske pumpe smanjuju apsorpciju ketokonazola jer je zbog promjene pH smanjeno otapanje ketokonazola. Zbog promjene u motilitetu GI trakta može doći do usporene ili ubrzane apsorpcije. Metoklopramid ubrzava apsorpciju ciprofloksacina, dok antikolinergici uzeti sa paracetamolom usporavaju apsorpciju paracetamola. Tijekom raspodjele može doći do kompetitivnog natjecanja za vezna mjesta na bjelančevinama plazme. Ovo je značajn problem za lijekove koji se i inače vežu u velikom postotku na proteine plazme, a to su antiepileptici, varfarin, sulfonamidi. Mnoge interakcije lijekova su posljedica promjene u metabolizmu lijekova. Najznačajniji sustav uključen u metaboličke interakcije lijekova je sustav enzima citokrom P450 koji su najvećim dijelom smješteni u jetri (mikrosomi). Oni kataliziraju 90% svih oksidacijskih reakcija (monooksigenaze). 75% svih lijekova se metabolizira citokromom P450. Od tog broja, skoro 50% lijekova metabolizira enzim CYP3A4 zbog čega su interakcije vezane uz ovaj enzim najčešće. Aktivnost enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova može se inducirati ili inhibirati primjenom drugih lijekova. Prema tome se mogu razlikovati induktori i inhibitori mikrosomalnih enzima.
Općenito vrijedi pravilo da inhibitori enzima povećavaju koncentraciju supstrata.
Primjer 1. amiodaron inhibira CYP2C9 i time povećava koncentraciju varfarina što povećava rizik krvarenja, zbog čega je preporučeno dozu varfarina smanjiti za 30-50% prilikom uvođenja amiodarona u terapiju i kontrolirati protrombinsko vrijeme. Varfarin je smjesa enantiomera. S-varfarin je 2-5 puta potentniji od R oblika s obzirom na antikoagulativni učinak. R-varfarin metabolizira primarno CYP1A2 i CYP3A4. S-varfarin metabolizira primarno CYP2C9. Inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 povećavaju konc. varfarina u plazmi. Inhibitori enzima CYP2C9 povećavaju konc. biološki aktivnijeg enantiomera varfarina u plazmi.
Primjer 2. flukonazol inhibira CYP2C9 i umjereno CYP3A4 i time povećava koncentraciju varfarina i rizik krvarenja, zbog čega bi manje štetan izbor antimikotika bio itrakonazol ili ketokonazol koji inhibiraju samo CYP3A4. R-varfarin je manje biološki aktivni enantiomer, ali su prijavljeni izolirani slučajevi pacijenata koji su stabilizirani na terapiji varfarinom razvili komplikacije poput modrica, i / ili značajno povećanog protrombinskog vremena (PT) ili INR nakon dodavanja itrakonazola ili ketokonazola, jakih inhibitora CYP3A4. Prekid i / ili smanjenje doze varfarina su potrebni.
Primjer 3. atorvastatin, lovastatin i simvastatin su statini koje metabolizira CYP3A4, te ukoliko se uzmu sa itrakonazolom ili ketokonazolom (jaki inhibitori CYP3A4) dolazi do povećanja koncentracije tih statina u plazmi, što povećava rizik miopatije i rabdomiolize. Vjerojatnost interakcije je manja ako se umjesto spomenutih azola izabere terbinafin koji ne inhibira CYP3A4 ili umjesto spomenutih statina izabere rosuvastatin ili fluvastatin koje ne metabolizira CYP3A4. Iako se rosuvastatin i fluvastatin ne metaboliziraju enzimom CYP3A4, treba uzeti u obzir mogući utjecaj inhibicije transportnih proteina. Izloženost rosuvastatinu i fluvastatinu može se povećati zbog mogućeg utjecaja transportnih proteina, ali se očekuje da će taj porast biti manji od interakcija koje uključuju inhibiciju CYP3A4. Međutim, svejedno bolesnici trebaju biti pomno nadzirani kako bi se uočili znakovi i simptomi miopatije i rabdomiolize kada se istodobno liječe rosuvastatinom i fluvastatinom.
Primjer 4. kombinaciju karbamazepina i makrolidnih antibiotika (osim azitromicina) treba izbjegavati jer ovi antibiotici inhibiraju CYP3A4, što dovodi do porasta koncentracije karbamazepina i s njim povezanih nuspojava (mučnina, povraćanje, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, diplopija, zbunjenost). Azitromicin je jedini makrolidni antibiotik koji ne inhibira CYP3A4, pa predstavlja bolji izbor za terapiju.
Induktori enzima općenito smanjuju koncentraciju supstrata (npr. rifampicin kao induktor enzima CYP2C9 smanjuje koncentraciju varfarina što zahtijeva da se poveća doza varfarina i time očuva dovoljan antitromobotički efekt).
Spomenuta pravila vrijede samo ako se ne radi o predlijeku koji tek metabolizmom u organizmu postaje aktivan. U slučaju da se radi o predlijeku tada inhibitori enzima smanjuju koncentraciju aktivnog supstrata.
Primjer 1. klopidogrel je predlijek koji se tek u organizmu pretvara u aktivni oblik, te ukoliko se istovremeno uzme klopidogrel i omeprazol, tada budući da je omeprazol inhibitor enzima CYP2C19, omeprazol smanjuje koncentraciju aktivnog oblika klopidogrela što dovodi do opasnosti od srčanog udara zbog smanjenog antitrombotičkog efekta.
Primjer 2. tamoksifen je predlijek koji ako se uzme skupa sa jakim inhibitorom enzima CYP2D6 kao što je npr. bupropion, dolazi do smanjenog učinka tamoksifena, a budući da se radi o lijeku iz skupine antiestrogena za liječenje raka dojke posljedice mogu biti ozbiljne. U jake inhibitore enzima CYP2D6, osim bupropiona spadaju još i fluoksetin, paroksetin i kinidin.
U slučaju da se radi o predlijeku tada induktori enzima povećavaju koncentraciju predlijek supstrata, npr. rifampicin je induktor enzima CYP2D6, te ukoliko se uzme zajedno sa lijekom koji sadrži kodein, metabolizmom će nastati znatno više morfina nego bez uzimanja rifampicina. Kod osoba koje zbog genetskog polimorfizma imaju povećanu aktivnost CYP2D6 enzima (ultra brzi metabolizatori) isto bi se dogodilo i bez uzimanja induktora rifampicina, tj. metabolizmom bi nastala puno veća količina morfina nego kod osoba koje imaju normalnu aktivnost CYP2D6 enzima.
Do interakcije može doći i zbog promjene izlučivanja mokraćom i to zbog: povećanja renalnog toka krvi i glomerularne filtracije (npr. hidralazin povećava renalno izlučivanje digoksina), smanjenja renalnog toka krvi i glomerularne filtracije (npr. NSAIL povećavaju nefrotoksičnost ciklosporina), inhibicije aktivne tubularne sekrecije (npr. probenecid produžava djelovanje penicilina u organizmu), promjene u tubularnoj reapsorpciji (antacidi smanjuju tubularnu reapsorpciju slicilata povećanjem pH urina).
Copyright© Ante Vojnović, mag. pharm