Online tablice Interakcije lijekova Primjeri interakcija Objašnjenja interakcija Kontrola doze Dodatni moduli Prijava Kontakt O autoru

A-datapharm online tablice
primarna zdravstvena zaštita
zdravstveni djelatnici


Objašnjenja interakcija lijekova

28. Razlike među inhibitorima protonske pumpe (IPP) - interakcija sa klopidogrelom
27. Lijekovi s dugim vremenom poluemiminacije
26. Utjecaj glukuronidacije na interakcije lijekova
25. Prijenos lijeka transporterima organskih aniona (OAT)
24. Utjecaj polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP) na farmakokinetiku lijekova
23. Sustavi membranskih transportera (prijenosnika)
22. Razlike u vremenima polueliminacije za tri azolna antimikotika, inhibitora CYP3A4 enzima
21. Ispravan odabir statina kod istovremene terapije sa inhibitorom CYP3A enzima
20. Komplicirani slučajevi interakcija - primjer ritonavira
19. Zanimljivi slučajevi interakcija - vorikonazol i ritonavir
18. QT prolongatori (lijekovi koji produžuju QT interval)
17. Potreban razmak između terapije raznim vrstama antidepresiva i MAO inhibitora
16. Bupropion
15. Mirtazapin
14. Kako kombinirati antipsihotike?
13. Zanimljiva iznimka u interakcijama - estrogeni i ritonavir
12. Komplicirani slučajevi interakcija - izbor antidepresiva u kombiniranoj terapiji sa tamoksifenom
11. Dvojni mehanizam interakcije – važnost vremenske komponente
10. Varfarin
9. Sulfonamidi, derivati ureje, u slučaju oštećene funkcije bubrega
8. Digoksin i bubrezi
7. Interakcije zbog utjecaja na glukuronidaciju lamotrigina
6. Tubularna sekrecija
5. Interakcije metotreksata i NSAIL-a - važnost doze
4. Konkomitantna primjena itrakonazola ili ketokonazola s alprazolamom ili oralnim midazolamom
3. Komplicirani slučajevi interakcija - primjer risperidona
2. e-Interakcije lijekova
1. Kada treba pomisliti na interakcije lijekova?


vrh stranice

28. Razlike među inhibitorima protonske pumpe (IPP) - interakcija sa klopidogrelom

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

omeprazol esomeprazol lanzoprazol pantoprazol rabeprazol

Svi IPP su supstrati CYP2C19 enzima. Također, svi IPP mogu inhibirati CYP2C19 enzim in vitro, ali se međusobno razlikuju prema jačini te inhibicije. Omeprazol / esomeprazol od svih IPP mogu najjače inhibirati CYP2C19 enzim i mogu stupati u klinički značajne interakcije sa drugim CYP2C19 supstratima kao što su npr. klopidogrel, fenitoin, citalopram, diazepam. Zbog inhibicije CYP2C19 enzima, inhibitori CYP2C19 enzima sprječavaju pretvorbu klopidogrela u aktivni oblik. Dakle, istodobna primjena s nekim inhibitorima protonske pumpe (IPP) može smanjiti kardioprotektivne učinke klopidogrela.

Omeprazol je bio povezan s 40%-tnim povećanjem rizika od ponovnog infarkta miokarda unutar 90 dana od početnog otpusta iz bolnice. Nekoliko je studija pokazalo da inhibitori protonske pumpe (IPP) omeprazol / esomeprazol, djeluju na učinkovitost klopidogrela inhibicijom stvaranja njegovog aktivnog metabolita putem inhibicije CYP2C19. Vrijeme izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela smanjeno je za 46% (1. dan) te za 42% (5. dan) tijekom istovremene primjene klopidogrela i omeprazola.

Upotreba klopidogrela s lanzoprazolom ne mijenja značajno sustavnu izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela i učinak na inhibiciju trombocita. Lanzoprazol inhibira CYP2C19 in vitro, pa je interakcija teoretski moguća i dovodi do smanjenja formiranja aktivnog metabolita klopidogrela i smanjene učinkovitosti liječenja. U studiji provedenoj na 40 zdravih ispitanika koji su bili CYP2C19 brzi metabolizatori davanje klopidogrela od 75 mg jednom dnevno u kombinaciji s lanzoprazol 30 mg za 9 dana rezultirao je oko 14% smanjenjem u prosječnoj sustavnoj izloženosti (AUC) aktivnom metabolitu u odnosu na davanje klopidogrela samog.

Pantoprazol ne utječe značajno na aktivaciju klopidogrela putem CYP2C19, ali dokazano in vitro inhibira ovaj enzim, pa se savjetuje oprez. Zabilježeno je sniženje AUC aktiviranog oblika klopidogrela za 14%.

Rabeprazol ne stupa u interakciju s klopidogrelom u istoj mjeri kao omeprazol. Istodobna primjena rabeprazola i klopidogrela nije utjecala na antitrombocitnu učinkovitost klopidogrela.



vrh stranice

27. Lijekovi s dugim vremenom poluemiminacije

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

amiodaron fluoksetin dutasterid terbinafin itrakonazol varfarin

Lijekovi ili tvari s kraćim poluvremenom eliminacije obično djeluju vrlo brzo, ali njihovi učinci brzo nestaju, što znači da ih je obično potrebno uzimati nekoliko puta dnevno kako bi imali isti učinak. Lijekovima s dužim poluvremenom eliminacije može trebati više vremena da počnu djelovati, ali njihovi učinci traju dulje, a možda će ih trebati dozirati samo jednom dnevno, jednom tjedno, jednom mjesečno ili čak rjeđe. Interakcije s lijekovima s dugim poluvremenom eliminacije mogu postojati i nekoliko mjesci nakon posljednje doze. Ovdje su navedeni samo neki lijekovi koji zahtijevaju poduži razmak od prestanka terapije i početka uzimanja drugog lijek koji ulazi s njima u interakcije.

AMIODARON
Amiodaron ima dugi poluvijek izlučivanja s velikim razlikama među pojedinim bolesnicima (od 20 do 100 dana). Prvih dana liječenja lijek se nakuplja u skoro svim tkivima, ponajprije u masnom tkivu. Izlučivanje počinje nakon nekoliko dana. Koncentracija u plazmi postane stabilna nakon jednog ili više mjeseci, ovisno o bolesniku. Zbog opisanih svojstava lijeka početne doze moraju biti veće. Na taj način vrijednosti u tkivima ubrzo postanu dovoljno velike i terapijski učinkovite. Amiodaron se izlučuje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Treba stoga voditi računa o preostalom djelovanju, koje traje još deset dana do jedan mjesec.

FLUOKSETIN
Poluvrijeme eliminacije fluoksetina iznosi 4 do 6 dana, a norfluoksetina 4 do 16 dana. Zbog dugog poluvremena eliminacije, lijek je u krvi prisutan još 5 do 6 tjedana nakon prekida liječenja.

DUTASTERID
Eliminacija dutasterida je ovisna o dozi i može se opisati pomoću 2 paralelna eliminacijska puta, jednog kod kojeg je moguća saturacija za klinički relevantne koncentracije i drugog kod kojeg nije moguća saturacija. Kod niskih koncentracija u serumu (manje od 3 ng/ml), dutasterid se izlučuje brzo pomoću oba eliminacijska puta: jednog ovisnog o koncentraciji i drugog neovisnog o koncentraciji. Pojedinačna doza od 5 mg ili manje pokazuje brzi klirens i kratko poluvrijeme eliminacije od 3 do 9 dana. Pri terapijskim koncentracijama, nakon ponovljene doze od 0,5 mg/dan dominira polaganiji, linearni eliminacijski put, a poluvrijeme eliminacije iznosi otprilike 3-5 tjedana.

TERBINAFIN
Iz povećanja AUC-a u plazmi može se izračunati efektivni poluvijek eliminacije od ~30 sati. Primjena višestrukih doza nakon koje je uslijedilo ekstenzivno uzorkovanje krvi otkrila je trofaznu eliminaciju s terminalnim poluvijekom eliminacije od otprilike 16,5 dana.

VARFARIN
Poluvrijeme R- varfarina varira između 37 i 89 sati, dok za S-varfarin varira između 21 i 43 sata. Nakon završetka terapije varfarinom, razina protrombina se normalizira nakon otprilike 4-5 dana.

ITRAKONAZOL
Terminalno poluvrijeme eliminacije itrakonazola uglavnom iznosi 16 do 28 sati nakon pojedinačnog doziranja, a povećava se do 34-42 sata nakon višekratnog doziranja. Nakon prestanka primjene lijeka, a unutar 7 do 14 dana, koncentracija itrakonazola u plazmi se smanjuje do skoro nemjerljivih koncentracija, ovisno o dozi i trajanju liječenja. Klirens itrakonazola je smanjen kod primjene većih doza zbog saturacijskog mehanizma njegovog metabolizma u jetri.



vrh stranice

26. Utjecaj glukuronidacije na interakcije lijekova

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

Ljudska UDP-glukuronoziltransferaza (UGT) je superobitelj koju čine obitelji UGT1 i UGT2, a koje čine ukupno do sad otkrivena 22 enzima. Članovi podobitelji UGT1A i 2B igraju ključnu ulogu u prekidanju bioloških djelovanja i poboljšanju bubrežne eliminacije nepolarnih (lipofilnih) lijekova. Ovi enzimi prvenstveno kataliziraju kovalentnu vezu glukuronske kiseline, izvedene iz kofaktora UDP-glukuronske kiseline, na supstrat s odgovarajućom akceptorskom funkcionalnom skupinom. Ovaj proces se naziva glukuronidacija.

Eksperimentalni dokazi u ljudi pokazuju da na glukuronidaciju paracetamola, kodeina, zidovudina, karbamazepina, lorazepama i propafenona mogu utjecati specifični lijekovi koji djeluju na UGT. Nasuprot tome, na glukuronidaciju morfina i naproksena ne utječu značajnije lijekovi koji su do danas ispitani. Općenito, studije interakcija lijekova kod ljudi posredovane UGT teško je protumačiti.

Oko 15% lijekova metabolizira se pomoću UGT. Većina njih se transformira u hidrofilne metabolite pogodne za izlučivanje pomoću UGT. Glukuronidacija ne samo da može dovesti do detoksikacije, već i uzrokovati da lijek djeluje kratko vrijeme i gubi svoju aktivnost. Štoviše, glukuronidacija može rezultirati stvaranjem aktivnijih metabolita od matičnog lijeka, na primjer, morfin proizvodi morfin-6-glukuronid koji je snažniji od matičnog lijeka.

S obzirom na to da je glukuronidacija sustav velikog kapaciteta/malog afiniteta, koji se ne zasićuje lako čak ni u bolesti, te budući da su terapijske koncentracije djelatnih tvari općenito daleko ispod koncentracija koje su potrebne za potencijalnu inhibiciju glukuronidacije, mala je vjerojatnost da će nastupiti neke klinički relevantne interakcije uzrokovane glukuronidacijom. U nizu ispitivanja interakcija između lijekova, u kojima su korišteni paracetamol, naproksen, acetilsalicilna kiselina i probenecid, istraživan je mogući utjecaj tih djelatnih tvari na glukuronidaciju tapentadola. Ispitivanja s pokusnim djelatnim tvarima naproksenom (500 mg dva puta na dan tijekom 2 dana) i probenicidom (500 mg dva puta na dan tijekom 2 dana) pokazala su da je došlo do povećanja AUC-vrijednosti tapentadola za 17%, odnosno 57%. Sveukupno uzevši, u tim ispitivanjima nisu zapaženi klinički relevantni učinci na serumske koncentracije tapentadola.



vrh stranice

25. Prijenos lijeka transporterima organskih aniona (OAT)

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

Transporteri organskih aniona (OAT) pripadaju obitelji gena SLC22A (obitelj prijenosnika otopine 22A). Različiti proteini (uključujući OAT1, OAT2, OAT3, OAT4 i URAT1) uglavnom se eksprimiraju u proksimalnim tubulima gdje posreduju u transportu uglavnom malih hidrofilnih organskih aniona. OAT igraju ključnu ulogu u bubrežnom izlučivanju u vodi topivih, negativno nabijenih organskih spojeva uključujući endogene otpadne proizvode, brojne lijekove i metabolite lijekova.

Mnogi OAT se javljaju u proksimalnim tubulima bubrega, mjestu aktivnog izlučivanja lijekova. Neki OAT prisutni su i izvan bubrega, npr. u jetri, placenti, nazalnom epitelu i likvorno-moždanoj barijeri, gdje imaju posebne funkcije. U ljudskim bubrezima, OAT1, OAT2 i OAT3 lokalizirani su u bazolateralnoj membrani, a OAT4, OAT10 i URAT1 u apikalnoj staničnoj membrani stanica proksimalnih tubula.

Nekoliko klasa lijekova stupa u interakciju s ljudskim OAT1-3, uključujući ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora, diuretike, inhibitore HMG CoA reduktaze, β-laktamske antibiotike, antineoplastične i antivirusne lijekove i urikozurične lijekove. Za većinu lijekova, interakcija je dokazana in vitro, za neke je lijekove izravno dokazan prijenos OAT-ima. OAT1 i OAT3 pokazuju usporedive afinitete za diuretike, cefalosporine i nesteroidne protuupalne lijekove, dok OAT2 ima manji afinitet za većinu ovih spojeva. Interakcije lijek-lijek na OAT1 i OAT3 mogu usporiti bubrežno izlučivanje lijeka i uzrokovati neželjene učinke. OAT4, OAT10 i URAT1 u apikalnoj membrani doprinose proksimalnoj tubularnoj apsorpciji urata, a OAT10 apsorpciji nikotinata. OAT4 je dodatno sposoban otpuštati lijekove, npr. diuretike, u lumen tubula.



vrh stranice

24. Utjecaj polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP) na farmakokinetiku lijekova

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

OATP su membranski influksni prijenosnici koji reguliraju stanični unos niza endogenih spojeva i klinički važnih lijekova. Obitelj OATP kod ljudi sastoji se od 11 članova: OATP1A2, 1B1, 1B3, 1C1, 2A1, 2B1, 3A1, 4A1, 4C1, 5A1 i 6A1. Od ovih, najbolje su opisane uloge OATP1B1, 1A2, 1B3 i 2B1 u farmakokinetici lijekova. OATP1A2 može olakšati ulazak lijekova supstrata kroz stijenku dvanaesnika u cirkulaciju. OATP1B1, 1B3 i 2B1 uglavnom su smješteni na sinusoidnim membranama ljudskih hepatocita i posreduju u influksu svojih supstrata iz krvi u hepatocite, te stoga mogu predstavljati važan korak koji prethodi eliminaciji lijekova putem metabolizma ili izlučivanja putem žuči. Prvi otkriveni ljudski član obitelji OATP bio je OATP1A2. OATP unutar iste obitelji dijele ≥ 40% identičnosti aminokiselinske sekvence i označeni su arapskim brojevima (npr. OATP1). Pojedinačne podobitelji uključuju OATP s identičnom sekvence aminokiselina ≥ 60% i označene su slovima (npr. OATP1B). Konačni protein unutar iste podobitelji označava se dodatnim arapskim brojevima (npr. OATP1B1).

Organski anionski transportni polipeptidi (OATP) tvore obitelj influksnih transportera prisutnih u različitim tkivima važnim za farmakokinetiku. Od 11 ljudskih OATP transportera, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1 eksprimiraju se na sinusoidnoj membrani hepatocita i mogu olakšati unos jetrenih lijekova supstrata. OATP1A2 se eksprimira na luminalnoj membrani enterocita tankog crijeva i na krvno-moždanoj barijeri, potencijalno posredujući u transportu lijeka na tim mjestima.

Nekoliko klinički korištenih lijekova identificirano je kao supstrati OATP transportera (npr. mnogi statini su supstrati OATP1B1). Inhibicija OATP1B1 smanjuje sposobnost OATP1B1 da prenese aktivnu simvastatinsku kiselinu iz portalne cirkulacije u jetru, što rezultira izrazito povećanim koncentracijama simvastatinske kiseline u plazmi i povećanim rizikom od miopatije izazvane simvastatinom. Inhibicija OATP1B1 također utječe na farmakokinetiku mnogih drugih, ali ne svih, statina (ne odnosi se na fluvastatin), antidijabetika repaglinida, antihistaminika feksofenadina. Neki lijekovi mogu inhibirati prijenosnike OATP (npr. ciklosporin) uzrokujući farmakokinetičke interakcije lijek-lijek.

Primjeri
Ciklosporin je povećao koncentracije atorvastatina i nekoliko drugih statina u plazmi, vjerojatno dijelom zbog inhibicije OATP1B1. Uz statine, ciklosporin je povećao srednji AUC repaglinida ~2,5 puta u zdravih ispitanika. Ciklosporin je također umjereno (do dva puta) povećao AUC drugih supstrata OATP1B1, uključujući bosentan i metotreksat. Gemfibrozil je također povećao koncentracije u plazmi nekoliko supstrata OATP1B1. Osim inhibicije CYP enzima, rifampicin je inhibitor OATP1B1 i OATP1B3 in vitro i in vivo, ako se primjenjuje intravenski neposredno prije lijeka supstrata. Intravenski rifampicin povećao je AUC atorvastatina ~7 puta, dok je oralno liječenje rifampicinom tijekom 5 dana smanjilo AUC atorvastatina za ~80%, vjerojatno zbog indukcije CYP3A4. OATP1A2 također prenosi nekoliko lijekova (eritromicin, feksofenadin, imatinib, levofloksacin, metotreksat, rokuronij, rosuvastatin, sakvinavir, tiroksin). Nekoliko lijekova, poput sakvinavira, lovastatina, verapamila, deksametazona i naloksona, inhibiralo je preuzimanje supstrata posredovano OATP1A2 in vitro. Supstrati lijeka OATP1B3 preklapaju se sa supstratima OATP1B1, ali čini se da je OATP1B3 jedini jetreni OATP koji prenosi digoksin, docetaksel i paklitaksel. Uz inhibiciju OATP1B1, ciklosporin je također inhibitor OATP1B3 in vitro i stoga može stupiti u interakciju sa supstratima OATP1B3.

Zaključak
OATP transporteri, posebno OATP1B1, 1A2, 1B3 i 2B1, mogu igrati važnu ulogu u farmakokinetici nekoliko lijekova. Stoga, inhibicija funkcije OATP mogu imati klinički značajne posljedice na terapiju lijekovima. Inhibicija OATP1B1 uključena je u interakcije lijek-lijek ciklosporina, gemfibrozila i rifampicina sa supstratima OATP1B1. OATP1A2 može olakšati intestinalnu apsorpciju lijekova, kao što je feksofenadin, a OATP1B3 i 2B1 mogu biti važni za unos njihovih supstrata u jetru.



vrh stranice

23. Sustavi membranskih transportera (prijenosnika)

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

membranski prijenosnici

Mnoge studije koje istražuju interakcije lijek-lijek usredotočile su se na inhibiciju ili indukciju enzima koji metaboliziraju lijekove, ponajviše onih iz obitelji citokroma P450 (CYP). Međutim, postalo je očito da značajne interakcije lijek-lijek mogu proizaći iz inhibicije, a vjerojatno i iz indukcije funkcije membranskih transportera. Membranski prijenosnici sada su prepoznati kao važne determinante transmembranskog prolaska lijekova. Postoje razni membranski transporteri, pa se tako razlikuju transporteri organskih aniona (OAT), polipeptidni transporteri organskih aniona (OATP), transporteri organskih kationa (OCT), MDR1 (engl. multidrug resistance protein 1, također poznat kao P-glikoprotein), BCRP (engl. breast cancer resistance protein) i dr. Procjena uloge jednog prijenosnika u interakciji lijek-lijek može biti složena, budući da su, na primjer, mnogi supstrati OATP1B1 također supstrati drugih prijenosnika lijekova i često su podložni metabolizmu enzima CYP.

Nakon što se oralno primijenjen lijek otopi, on prolazi crijevnu stijenku, dospijeva u jetru portalnim protokom krvi i zatim ulazi u sistemsku cirkulaciju, koja distribuira lijek u različita tkiva u tijelu. Lijek se iz organizma eliminira metabolizmom, koji se uglavnom odvija u jetri, te izlučivanjem u žuč ili urin. Tijekom ovih farmakokinetičkih procesa, molekula lijeka prolazi kroz nekoliko bioloških membrana. Na opseg kretanja lijeka kroz te membrane općenito utječu fizikalno-kemijska svojstva lijeka, naime veličina, lipofilnost i naboj (ili stupanj ionizacije). Osim toga, membranski prijenosnici imaju značajnu ulogu u olakšavanju ili sprječavanju kretanja lijeka.

Transporteri se mogu klasificirati kao influksni (unos u stanicu) i efluksni (izbacivanje van stanice) transporteri, koji su obično smješteni na bazolateralnoj ili apikalnoj membrani stanice. U jetri, transportni polipeptid 1B1 (OATP1B1) koji prenosi organski anion može prenositi lijekove supstrate iz portalne krvi u hepatocite. Nakon metabolizma reakcijama I. i II. faze, drugi prijenosnici lijekova, kao što je protein 1 otpornosti na više lijekova (MDR1, poznat kao P-glikoprotein) mogu biti važni u efluksu metabolita ovih lijekova iz hepatocita. Prijenosnici lijekova stoga se mogu smatrati dovršetkom detoksikacijskog sustava koji se temelji na enzimima faze I i II. Influks lijeka isporučuje lijek u sustav detoksikacije kako bi se olakšao metabolizam, dok efluks lijeka smanjuje opterećenje enzima detoksikacije.

Ljudski transporteri organskih aniona i kationa klasificirani su unutar dvije superobitelji SLC. Superobitelj SLCO (ranije SLC21A) sastoji se od polipeptida koji prenose organske anione (OATP), dok su transporteri organskih aniona (OAT) i transporteri organskih kationa (OCT) klasificirani u superobitelj SLC22A. Pojedinačni članovi svake superobitelji izraženi su u praktički svakom epitelu u cijelom tijelu, gdje igraju značajnu ulogu u apsorpciji, distribuciji i eliminaciji lijeka. Supstrati OATP-a uglavnom su veliki hidrofobni organski anioni, dok OAT-i prenose manje i hidrofilnije organske anione, a OCT-i prenose organske katione.



vrh stranice

22. Razlike u vremenima polueliminacije za tri azolna antimikotika, inhibitora CYP3A4 enzima

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

itrakonazol ketokonazol vorikonazol

Od azolnih antimikotika kao jaki inhibitori CYP3A4 enzima ističu se itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol, dok su itrakonazol i ketokonazol inhibitori i transporta P-glikoproteinom. Ukoliko se oni uzimaju zajedno sa lijekovima koji su supstrati CYP3A4 enzima ili P-glikoproteina (P-gp), dolazi do povećanja koncentracije lijeka supstrata u plazmi. Neke kombinacije se smatraju i kontraindiciranima. Budući da ovi azolni antimikotici međusobno imaju različita vremena polueliminacije, potrebno je pripaziti na vrijeme od prestanka uzimanja antimikotika i početka primjene lijeka supstrata.

Itrakonazol se izlučuje kao inaktivni metaboliti u mokraći (35%) i stolici (54%) unutar tjedan dana od primjene lijeka u obliku oralne otopine. Kontraindicirani lijekovi se ne smiju istovremeno primjenjivati s itrakonazolom ni pod kojim okolnostima, niti dva tjedna nakon prekida terapije itrakonazolom. Nakon što se prekine liječenje, koncentracije itrakonazola u plazmi padaju na jedva detektibilne koncentracije u roku od 7 do 14 dana, ovisno o dozi i trajanju liječenja. U bolesnika s cirozom jetre ili u osoba koje primaju inhibitore CYP3A4, pad koncentracija u plazmi može se odvijati još postupnije. To je posebno važno na početku primjene lijekova čiji je metabolizam pod utjecajem itrakonazola.

Eliminacija ketokonazola iz plazme je bifazična s poluvijekom od 2 sata tijekom prvih 10 sati i 8 sati nakon toga. Poluvijek ketokonazola povećava se s dozom i trajanjem liječenja. Pri dozama > 400 mg/dan prijavljen je poluvijek od 3 do 10 sati.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisi o dozi i iznosi približno 6 sati nakon peroralne doze od 200 mg.

Dakle, trebalo bi proći čak 14 dana od posljedne doze itrakonazola i početka primjene kontraindiciranih CYP3A4 i P-gp supstrata uzetih per os.


Utjecaj itrakonazola na koncentraciju u plazmi lijekova supstrata
CYP3A4 P-glikoprotein (P-gp)
inhibicija inhibicija
povećana konc. povećana konc.
astemizol aliskiren
ciklosporin ciklosporin
cisaprid dabigatran
darifenacin kinidin
dronedaron lurasidon
eletriptan ranolazin
ergometrin  
ergotamin  
fentanil  
ivabradin  
karbamazepin  
kinidin  
kolhicin  
kvetiapin  
lerkanidipin  
lurasidon  
pimozid  
ranolazin  
simvastatin  
sirolimus  
takrolimus  
terfenadin  
tikagrelor  


vrh stranice

21. Ispravan odabir statina kod istovremene terapije sa inhibitorom CYP3A enzima

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

atorvastatin simvastatin simvastatin simvastatin

Kada se koristi sam, svaki statin može uzrokovati toksičnost koja se manifestira povišenim transaminazama, bolom u mišićima, rabdomiolizom i akutnim zatajenjem bubrega. Međutim, rizik toksičnosti se povećava kada se atorvastatin, simvastatin i lovastatin daju istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 enzima. Lovastatin i simvastatin su posebno osjetljivi zbog njihove niske oralne bioraspoloživosti. Metabolizam simvastatina i lovastatina vrlo je ovisan o enzimima CYP3A. Atorvastatin je u usporedbi s njima nešto manje ovisan o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A. Očekuje se da će se koncentracije statina u plazmi, koji su izrazito ovisni o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A, poput lovastatina i simvastatina, znatno povećati pri njihovoj istodobnoj primjeni s inhibitorima CYP3A. Pravastatin, fluvastatin i rosuvastatin se NE metaboliziraju CYP3A enzimima. Snažni inhibitori CYP3A enzima su: ritonavir, telitromicin, klaritromicin, itrakonazol i ketokonazol i vorikonazol. Umjereni inhibitori CYP3A enzima su: flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil i eritromicin. Fluvastatin je supstrat CYP2C9 enzima i zbog toga ulazi u interakcije sa lijekovima koji imaju sposobnost inhibicije CYP2C9 enzima. Slijedeći lijekovi mogu inhibirati CYP3A enzime i CYP2C9 enzim: flukonazol, vorikonazol, mikonazol i amiodaron. Prema tome oni ulaze u interakciju ne samo sa atorvastatinom, simvastatinom lovastatinom, nego i fluvastatinom. Osim inhibicije CYP enzima, treba uzeti u obzir i utjecaj moguće inhibicije transportnih proteina. Rosuvastatin se ne metabolizira enzimima CYP3A, niti CYP2C9 enzimom, ali postoji mogućnost interakcije zbog inhibicije transportnih proteina. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A enzimima, prijavljena je povećana izloženost rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom (snažnim inhibitorom CYP3A). Mehanizam te interakcije nije jasan, no možda je riječ o inhibiciji transportnih proteina. Atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim mogućim dozama kada se daju istodobno s snažnim inhibitorom CYP3A. Simvastatin i lovastatin se smatraju kontraindiciranim u kombinaciji s snažnim inhibitorom CYP3A. Metabolizam fluvastatina ne ovisi o CYP3A, te se ne očekuje interakcija fluvastatina s ritonavirom, telitromicinom, klaritromicinom, itrakonazolom i ketokonazolom (inhibiraju CYP3A), ali se očekuje interkcija fluvastatina sa flukonazolom, vorikonazolom, mikonazolom i amiodaronom (inhibiraju CYP3A i CYP2C9).



vrh stranice

20. Komplicirani slučajevi interakcija - primjer ritonavira

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

ritonavir

Ritonavir stupa u interakcije sa mnogo lijekova i utječe na rad više enzimskih sustava. Ritonavir može povećati koncentracije nekih lijekova u plazmi zbog inhibicije određenih CYP450 enzima, dok koncentraciju nekih drugih lijekova u plazmi može smanjiti zbog indukcije ostalih CYP450 enzima. Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju putem CYP3A4 i CYP2D6 enzima i to ovim slijedom prema jačini: CYP3A4 > CYP2D6. Pri istodobnoj primjeni ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A mogu se povećati plazmatske koncentracije drugog lijeka i time povećati ili produžiti njegovi terapijski, ali i neželjeni učinci. Pri istodobnoj primjeni s nekim lijekovima (npr. alprazolamom), inhibicijski učinak ritonavira na CYP3A4 može s vremenom oslabiti. Ritonavir ima i visok afinitet za P-glikoprotein i može ga inhibirati. Inhibicijski učinak ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaza) na P-gp može s vremenom oslabiti (npr. u slučaju digoksina i feksofenadina). Isto tako, ritonavir može inducirati glukuronidaciju i inducirati oksidaciju putem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i tako pojačati biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju tim putovima, zbog čega se može smanjiti sistemska izloženost tim lijekovima te time smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak. Serumske se koncentracije lijeka se mogu povećati i zbog inhibicijskog učinka ritonavira na BCRP i OATP1B (polipeptid za prijenos organskih aniona).


Utjecaj ritonavira na koncentraciju u plazmi lijekova supstrata ovisno o inhibiciji ili indukciji enzima koji metabolizira lijek supstrat
CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2
inhibicija inhibicija indukcija
povećana konc. povećana konc. snižena konc.
alprazolam amitriptilin teofilin
amiodaron flufenazin varfarin
atorvastatin haloperidol  
ciklosporin klomipramin  
cisaprid maprotilin  
diazepam oksikodon  
dizopiramid promazin  
dronedaron karvedilol  
diltiazem droperidol  
ergometrin duloksetin  
ergotamin fluoksetin  
eritromicin paroksetin  
fentanil risperidon  
flurazepam sertralin  
deksametazon imipramin  
prednizon tioridazin  
metilprednizolon    
hidrokortizon    
itrakonazol    
karbamazepin    
ketokonazol    
kinidin    
klaritromicin    
kolhicin    
kvetiapin    
lerkanidipin    
midazolam    
nifedipin    
pimozid    
rivaroksaban    
salmeterol    
sertindol    
haloperidol    
propafenon    
oksikodon    
ranolazin    
sildenafil    
simvastatin    
sirolimus    
tadalafil    
takrolimus    
terfenadin    
tikagrelor    
trazodon    
vardenafil    
verapamil    
astemizol    
amlodipin    
lacidipin    
nifedipin    
nimodipin    
felodipin    
buprenorfin    
donepezil    
vinkristin    
apiksaban    
lurasidon    
zolpidem    
bromazepam    
klonazepam    
everolimus    
vorikonazol    
     
Utjecaj ritonavira na koncentraciju u plazmi lijekova supstrata ovisno o inhibiciji ili indukciji enzima koji metabolizira lijek supstrat
CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19
indukcija indukcija indukcija
snižena konc. snižena konc. snižena konc.
repaglinid varfarin fenitoin
  fenitoin vorikonazol
  valproat  
  vorikonazol  
  glibenklamid  
  glimepirid  
  gliklazid  
  glikvidon  
     
Utjecaj ritonavira na koncentraciju u plazmi lijekova supstrata ovisno o inhibiciji ili indukciji enzima koji metabolizira lijek supstrat
P-gp BCRP OATP1B
inhibicija inhibicija inhibicija
povećana konc. povećana konc. povećana konc.
dabigatran rosuvastatin simvastatin
digoksin pravastatin atorvastatin
ranolazin ciprofloksacin rosuvastatin
eritromicin metotreksat pravastatin
kolhicin topotekan metotreksat
sirolimus diklofenak rifampicin
takrolimus lurasidon repaglinid
verapamil teriflunomid  
apiksaban daunorubicin  
rivaroksaban doksorubicin  
feksofenadin sulfasalazin  
everolimus    
     


vrh stranice

19. Zanimljivi slučajevi interakcija - vorikonazol i ritonavir

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

vorikonazol ritonavir

Istodobna primjena s ritonavirom može značajno smanjiti, ali i povećati koncentracije vorikonazola u plazmi u određenih osoba. Predloženi mehanizam može uključivati indukciju metabolizma vorikonazola posredovanu ritonavirom preko CYP450 izoenzima 2C19 i 2C9. Vorikonazol se prvenstveno metabolizira putem CYP2C19, a u manjoj mjeri putem CYP2C9 i CYP3A4. U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji u zdravih odraslih muških ispitanika (n=29), visoke doze ritonavira (400 mg dva puta dnevno tijekom 10 dana) primijenjene s oralnim vorikonazolom (400 mg dva puta dnevno tijekom jednog dana, zatim 200 mg dva puta dnevno tijekom 9 dana) smanjio je srednju vršnu koncentraciju vorikonazola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i sustavnu izloženost (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme od 0 do 12 sati ili AUC (0-12)) za 68% odnosno 83%, respektivno. Niska doza ritonavira (100 mg svakih 12 sati tijekom 10 dana) primijenjena s istim oralnim režimom vorikonazola u zdravih odraslih muških ispitanika (n=17) smanjila je srednji Cmax i AUC (0-12) vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže za 24% odnosno 39%. Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu vorikonazola s niskim dozama ritonavira (100 mg dva puta na dan), osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola. Istovremena primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dva puta na dan) se smatra kontraindiciranom jer ritonavir u toj dozi značajno snižava koncentraciju vorikonazola u plazmi u zdravih ispitanika. Međutim, suprotan učinak može se pojaviti u bolesnika koji su slabi metabolizatori CYP2C19. Konačni učinak u ovih bolesnika može biti povećana izloženost vorikonazolu putem inhibicije CYP3A4 posredovane ritonavirom. U gore navedenoj studiji visoke doze ritonavira, jedan ispitanik je imao povećanu izloženost vorikonazolu 2,5 puta. U ispitivanju niske doze ritonavira, 4 ispitanika pokazala su povećanu izloženost vorikonazolu, tri od njih imala su blagi porast (10% do 42%), ali jedan ispitanik je imao približno 3,5 puta povećanje izloženosti vorikonazolu. Iako se vorikonazol također smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i inhibitorom CYP2C19 i 2C9 enzima, vorikonazol nije značajno utjecao na farmakokinetiku visokih doza ritonavira, srednji Cmax u stanju dinamičke ravnoteže i AUC (0-12) niske doze ritonavira neznatno su se smanjili za približno 24%, odnosno 14%, tijekom istovremene primjene s oralnim vorikonazolom.



vrh stranice

18. QT prolongatori (lijekovi koji produžuju QT interval)

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

produžen QT interval

Savjetuje se oprez kod istodobnog liječenja lijekovima koji utječu na QT interval ili induciraju ventrikularne aritmije uključujući i Torsades de pointes (TdP), a neke od ovih kombinacija su i kontraindicirane.

Lijekovi koji utječu na QT interval ili induciraju ventrikularne aritmije uključujući i Torsades de pointes (TdP)
  • antiaritmici skupine I (kinidin, prokainamid, dizopiramid, lidokain, propafenon)
  • antiaritmici skupine III (amiodaron, dronedaron, sotalol)
  • neuroleptici fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin, tioridazin, flufenazin, promazin)
  • neuroleptici benzamidi (amisulprid, sulpirid)
  • neuroleptici butirofenoni (droperidol, haloperidol)
  • drugi neuroleptici (risperidon, paliperidon, pimozid, sertindol, ziprasidon, klozapin*, kvetiapin*, olanzapin*)
  • SSRI (citalopram, escitalopram, fluoksetin, sertralin, paroksetin*)
  • SNRI (venlafaksin)
  • NaSSA (mirtazapin*)
  • TCA (amitriptilin, klomipramin, maprotilin*, imipramin)
  • azolni antimikotici (flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol*)
  • inhibitori proteaze (indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, darunavir, atazanavir)
  • fluorokinoloni (sparfloksacin, moksifloksacin, levofloksacin*, norfloksacin, ofloksacin*, ciprofloksacin)
  • antimalarici (kinin, klorokin, hidroksiklorokin, meflokin)
  • neki antihistaminici (astemizol, difenhidramin, terfenadin, mizolastin, prometazin)
  • makrolidni antibiotici (klaritromicin, i.v. eritromicin, telitromicin*, azitromicin*, oralni eritromicin*)
  • druge tvari: amantadin, cisaprid, litij, ondanzetron, pentamidin, i.v. vincamin, metadon, solifenacin, sulfametoksazol-trimetoprim, takrolimus, tamoksifen, tetrabenazin, tizanidin, trazodon*, vardenafil

Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razine kalija treba obaviti prije početka liječenja ovim lijekovima.

Lijekovi označeni * umjereno produžuju QT interval ili imaju umjereni rizik za ventrikularne aritmije uključujući i Torsades de pointes, ali interakcija može biti značajna kod rizičnih bolesnika. Dodatni faktori rizika su prirođeno produženi QT interval, bolesnici s otprije postojećom značajnom bolešću srca (nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, ishemija, fibrilacije, bradikardija), poremećaj elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija), istodobno uzimanje lijekova koji inhibiraju enzim koji metabolizira lijek odgovoran za produženje QT intervala.



vrh stranice

17. Potreban razmak između terapije raznim vrstama antidepresiva i MAO inhibitora

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

antidepresivi

Zbog serotonergičke interakcije, nakon prekida terapije bilo kojim antidepresivom koji inhibira ponovnu pohranu serotonina (SRI), te početka liječenja bilo kojim MAOI, potreban je interval ispiranja („washout period“) koji može trajati između jednog i pet tjedana. Za lijekove koji nisu tipa SRI, razmak je potreban zbog moguće noradrenergičke interakcije, povećanja konc. noradrenalina i moguće hipertenzivne krize.

Istovremena upotreba serotonergičkih lijekova se treba izbjegavati osim ako ne postoji alternativa i u tom slučaju se mora osigurati stalni nadzor i strogo promatranje zbog opasnosti od pojave simptoma serotoninskog sindroma. Općenito, većina serotonergičkih lijekova se mora prestati uzimati 1-2 tjedna prije liječenja se MAOI (što odgovara vremenu od 5 polueliminacija), dok neki kao npr. fluoksetin mogu zahtijevati prekid uzimanja i 5 tjedana ranije zbog dugog vremena polueliminacije fluksetina. Liječenje sa serotonergičkim lijekovima se može nastaviti 24 sata nakon posljednje doze reverzibilnog neselektivnog MAOI linezolida (vrijeme polueliminacije oko 5 sati).

Pravilo je pričekati da prođe 5 poluživota (poluvremena eliminacije) lijeka, što je za mnoge od ovih lijekova oko tjedan dana. U praksi je 5 poluživota konzervativan pristup. Za većinu lijekova će biti izgubljena dovoljna SRI aktivnost nakon dva poluživota kako bi se omogućilo oprezno uvođenje MAOI - pod uvjetom da se pacijent može promatrati radi ranih znakova prekomjerne aktivnosti posredovane serotoninom.

Poluvrijeme eliminacije t1/2 antidepresiva tijekom višestrukog doziranja (preuzeto iz SmPC-a) Potreban razmak nakon prekida terapije antidepresivom i početka liječenja bilo kojim MAOI (preuzeto iz SmPC-a)
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)    
citalopram 36 sati 7 dana
escitalopram 30 sati 7 dana
fluoksetin (norfluoksetin)* 4-6 dana (4-16 dana)* 5 tjedana
fluvoksamin 17-22 sata 7 dana
paroksetin 24 sata 7 dana
sertralin 22-36 sati 7 dana
     
Dualni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)    
venlafaksin (desvenlafaksin)* 3-7 sati(9-13 sati)* 7 dana
duloksetin 8-17 sati 5 dana
     
Noradrenergički i specifični serotonergički antidepresiv (NaSSA)    
mirtazapin*** 20-40 sati, moguće i 65 sati14 dana****
     
Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina (NRI)    
reboksetin*** 13 sati 5 dana****
     
Inhibitor ponovne pohrane dopamina i noradrenalina (DNRI)    
bupropion*** 20 sati 14 dana****
     
Modulatori serotoninskog sustava, Dualni serotoninski antidepresivi    
vortioksetin 66 sati 14 dana
trazodon 10-12 sati 7 dana
     
Pojačivač ponovne pohrane serotonina    
tianeptin*** 3 sata 1 dan (24 sata)****
     
Analozi melatonina    
agomelatin*** 1-2 sata nema interakcije (agomelatin ne utječe na pohranu monoamina)
     
Neselektivni inhibitori ponovne pohrane monoamina, Triciklički antidepresivi (TCA)   
amitriptilin 16-40 sati 7 dana
maprotilin 43-45 sati 7 dana
klomipramin 12-36 sati 7 dana
     
* aktivni metabolit
*** ne uzrokuje serotoninski sindrom (SS)
**** razmak je potreban ne zbog serotoninskog sindroma nego, budući da inhibitori monoaminooksidaze također potiču katekolaminergičke puteve mehanizmom različitim od ovog antidepresiva, povećana je mogućnost od nuspojava uslijed povećanja konc. noradrenalina i hipertenzivne krize, zbog čega je istodobna primjena kontraindicirana
Poluvrijeme eliminacije t1/2 MAOI tijekom višestrukog doziranja (preuzeto iz SmPC-a) Potreban razmak nakon prekida terapije MAOI i početka liječenja gore navedenim antidepresivima (preuzeto iz SmPC-a)
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), ireverzibilni neselektivni    
tranilcipromin 2 sata 14 dana**
selegilin (oralni), u visokim dozama > 10 mg/dan 1,5-3,5 sati 14 dana**
     
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), reverzibilni neselektivni    
linezolid 5-7 sati 1 dan (24 sata)
     
MAO-A inhibitori, reverzibilni    
moklobemid 2-4 sata 1 dan (24 sata)
     
MAO-B inhibitori, reverzibilni    
safinamid 20-30 sati 7 dana
     
MAO-B inhibitori, ireverzibilni    
selegilin (oralni), u niskim dozama < 10 mg/dan 1,5-3,5 sati 14 dana**
razagilin (oralni) 1,5-3,5 sati 14 dana**
     
** iznimka zbog ireverzibilne blokade MAO. Ireverzibilni MAOI brzo se apsorbiraju i općenito brzo eliminiraju, s poluvijekom eliminacije iz plazme od 1,5 do 4 sata. Međutim, zbog ireverzibilne inhibicije MAO, fiziološki učinci im traju do 2 tjedna


vrh stranice

16. Bupropion

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

bupropion

MEHANIZAM DJELOVANJA
Bupropion je selektivni inhibitor ponovne pohrane kateholamina (noradrenalina i dopamina) u neuronima, s minimalnim učinkom na ponovnu pohranu indolamina (serotonina), a koji ne inhibira monoaminooksidazu. Nije poznat mehanizam djelovanja bupropiona kao antidepresiva. Međutim, pretpostavlja se da je to djelovanje posredovano noradrenergičkim i/ili dopaminergičkim mehanizmima.

BUPROPION I SEROTONINSKI SINDROM (SS)
Bupropion ne utječe na serotonin ili postsinaptičke receptore i stoga je antidepresiv s jedinstvenim farmakološkim svojstvima. Bupropion inhibira ponovnu pohranu noradrenalina i dopamina. Nije poznato da bupropion ima izravan serotoninski agonizam ili inhibira ponovnu pohranu serotonina. Iako se smatra potencijalnim uzročnikom SS-a, u medicinskoj literaturi nije zabilježen nijedan slučaj u terapeutskim dozama. Slučajevi serotoninskog sindroma u vezi s bupropionom identificirani su kod predoziranja ili kada se bupropion primjenjuje s drugim lijekovima sa serotonergičkim učinkom. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni je serotoninski sindrom, stanje koje je potencijalno opasno po život, kada se bupropion primjenjuje istovremeno sa serotonergijskim lijekovima, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili inhibitora ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRIs). Uloga bupropiona u SS-u vjerojatno je povezana s njegovom dobro utvrđenom specifičnom inhibicijom puta citokroma P450 2D6, povećanjem razine SSRI-a i tricikličkih antidepresiva u krvi. Ako je kliničko opravdano istodobno liječenje drugim serotonergijskim lijekovima, savjetuje se pažljivi nadzor bolesnika, posebno na početku liječenja i kod povećanja doze. Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitacija, halucinacije, koma), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardija, nestabilan krvni tlak, hipertermija), neuromuskularne abnormalnosti (npr. hiperrefleksija, nekoordinacija, ukočenost), i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, dijareja).

INTERAKCIJE SA MAOI
Budući da inhibitori monoaminooksidaze A i B također potiču katekolaminergičke puteve mehanizmom različitim od bupropiona, istodobna primjena bupropiona i inhibitora monoaminooksidaze (MAO) je kontraindicirana jer je povećana mogućnost od nuspojava uslijed njihove istodobne primjene. Mora proći najmanje 14 dana od prestanka uzimanja ireverzibilnih MAO inhibitora i započinjanja liječenja bupropionom. Kod reverzibilnih MAO inhibitora dovoljno je razdoblje od 24 sata.

INTERAKCIJA SA CYP2D6 SUPSTRATIMA
Bupropion i njegov glavni metabolit hidroksibupropion inhibiraju CYP2D6 izoenzim. Istodobna primjena bupropiona i dezipramina u zdravih dobrovoljaca, za koje je bilo poznato da su vrlo brzi metabolizatori izoenzima CYP2D6, rezultirala je velikim povećanjem (2-5 puta) Cmax i AUC dezipramina. Inhibicija CYP2D6 trajala je najmanje 7 dana nakon zadnje doze bupropiona. Istodobna terapija lijekovima uske terapijske širine koji se pretežno metaboliziraju putem CYP2D6 mora započeti najnižom dozom terapijskog raspona tih lijekova. Takvi lijekovi uključuju određene antidepresive (npr. dezipramin, imipramin), antipsihotike (npr. risperidon, tioridazin), beta blokatore (npr. metoprolol), selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI; engl. Serotonin Selective Reuptake Inhibitors) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon, flekainid). Ako se bupropion dodaje u liječenje bolesnicima koji već uzimaju takav lijek, mora se razmotriti potreba za smanjenjem doze prvobitnog lijeka. U tim slučajevima očekivana korist od liječenja bupropionom mora se pažljivo usporediti s mogućim rizicima. Lijekovi koji trebaju metaboličku aktivaciju s CYP2D6 kako bi postali učinkoviti (npr. tamoksifen), mogu imati smanjenu djelotvornost prilikom istodobne primjene s inhibitorima CYP2D6 kao što je bupropion. Iako se citalopram (SSRI) primarno ne metabolizira putem CYP2D6, u jednom ispitivanju je bupropion povećao Cmax citaloprama za 30%, a AUC citaloprama za 40%.

NEMA INTERAKCIJE SA DEPRESORIMA CNS-a
Na temelju metaboličkih puteva in vitro, nema osnova za takvu interakciju. Nakon istodobne primjene bupropiona s diazepamom u zdravih dobrovoljaca, sedacija je bila manja nego kad je diazepam primijenjen samostalno. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja istodobne primjene bupropiona i benzodiazepina.



vrh stranice

15. Mirtazapin

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

mirtazapin

MEHANIZAM DJELOVANJA
Mirtazapin se ponekad opisuje kao noradrenergički i specifični serotonergički antidepresiv (NaSSA). Mirtazapin ima antihistaminsko, alfa-2-blokatorsko i antiserotoninergičko djelovanje. Posebno je snažan antagonist α2-adrenergičkih receptora, serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i histaminskih H1 receptora. Za razliku od mnogih drugih antidepresiva, ne inhibira ponovnu pohranu serotonina, norepinefrina ili dopamina, niti inhibira monoaminooksidazu. Mirtazapin ima slabu ili nikakvu aktivnost kao antikolinergik za razliku od većine TCA. Praktički nema antikolinergičkog djelovanja, a kod terapijskih doza ima samo ograničene učinke (npr. ortostatska hipotenzija) na kardiovaskularni sustav. Mirtazapin je centralno aktivni presinapatički α2-antagonist koji povećava centralnu noradrenergičnu i specifično serotonergičnu neurotransmisiju, osobito središnju transmisiju posredovanu 5-HT1A receptorom u dorzalnoj jezgri rafe i hipokampusu. Dakle, zato se mirtazapin klasificira kao NaSSA. Povećanje serotonergične neurotransmisije specifično je posredovano preko 5-HT1 receptora, jer su 5-HT2 i 5-HT3 receptori blokirani mirtazapinom. Neizravno pojačanje aktiviranja stanica serotonina posredovano α1 adrenoreceptorima i izravna blokada inhibicijskih α2 heteroreceptora koji se nalaze na serotoninskim završecima smatraju se odgovornima za povećanje izvanstaničnog serotonina. Zbog toga se za mirtazapin kaže da je funkcionalni "indirektni agonist" 5-HT1A receptora. Smatra se da je povećana aktivacija središnjeg 5-HT1A receptora glavni posrednik učinkovitosti većine antidepresiva. Pretpostavlja se da oba enantiomera mirtazapina pridonose antidepresivnom djelovanju, S(+) enantiomer blokiranjem α2 i 5-HT2 receptora, a R(-) enantiomer blokiranjem 5-HT3 receptora. Snažan je blokator 5-HT3. Može ublažiti mučninu povezanu s kemoterapijom i uznapredovalim rakom. Histaminsko H1-antagonističko djelovanje mirtazapina povezano je s njegovim sedativnim svojstvima. Kao antagonist H1 receptora, mirtazapin je izuzetno moćan, i zapravo je jači od svih TCA. Antagonizam H1 receptora daleko je najjača aktivnost mirtazapina, pri čemu lijek djeluje kao selektivni antagonist H1 receptora u niskim koncentracijama. Mirtazapin je vrlo jak antagonist H1 receptora i, kao rezultat toga, može izazvati snažne sedativne i hipnotičke učinke. Utvrđeno je da jedna doza mirtazapina od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca dovodi do preko 80% popunjenosti H1 receptora i izaziva intenzivnu pospanost.

INTERAKCIJA SA inhibitorima ili induktorima izoenzima citokroma P450 CYP1A2, CYP2D6 i/ili CYP3A4
Istodobna primjena s inhibitorima ili induktorima izoenzima citokroma P450 CYP1A2, CYP2D6 i/ili CYP3A4 može rezultirati promijenjenom koncentracijom mirtazapina, jer su to glavni enzimi odgovorni za njegov metabolizam. Kao primjer, poznato je da fluoksetin i paroksetin, inhibitori ovih enzima, umjereno povećavaju razine mirtazapina, dok ih karbamazepin, induktor, značajno smanjuje.

INTERAKCIJA SA SSRI, SNRI ili TCA
Mirtazapin u kombinaciji sa SSRI, SNRI ili TCA smatra se relativno sigurnim i često se koristi u terapiji. Međutim, postoji nekoliko izvještaja o slučajevima serotoninskog sindroma koji se javljaju uz mirtazapin u kombinaciji sa serotonergičkim lijekovima poput SSRI, iako su takvi izvještaji vrlo rijetki i ne impliciraju nužno mirtazapin kao uzročnika. Istodobna primjena s drugim serotonergičnim djelatnim tvarima (L- triptofan, triptani, buprenorfin, tramadol, linezolid, SSRI, venlafaksin, litij i gospina trava – Hypericum perforatum – pripravci) može dovesti do pojave učinaka povezanih sa serotoninom (serotoninskog sindroma). Savjetuje se oprez i pažljiva klinička kontrola kada se ove djelatne tvari kombiniraju s mirtazapinom.

INTERAKCIJA SA MAOI
Mirtazapin se ne smije istodobno primjenjivati s inhibitorima MAO (monoaminooksidaze) ili unutar dva tjedna od prekida terapije s inhibitorima MAO. Suprotno, oko dva tjedna treba proći nakon prekida primjene mirtazapina prije nego se bolesnici mogu liječiti inhibitorima MAO. Unatoč kontraindikaciji, dodavanje mirtazapina inhibitoru monoaminooksidaze (MAOI), iako potencijalno ima tipične ili idiosinkratične (jedinstvene za pojedinca) reakcije koje nisu ovdje opisane, čini se da ne uzrokuje serotoninski sindrom. To je u skladu s činjenicom da je 5-HT2A receptor dominantni serotoninski receptor za koji se smatra da je uključen u patofiziologiju serotoninskog sindroma (pri čemu se čini da 5-HT1A receptor djeluje zaštitnički). Mirtazapin je snažan antagonist 5-HT2A receptora, a ciproheptadin, lijek koji dijeli to svojstvo, posreduje u oporavku od serotoninskog sindroma i protuotrov je protiv njega.

INTERAKCIJA SA DEPRESORIMA CNS-a
Mirtazapin može povećati sedativni učinak benzodiazepina i drugih sedativa (ponajprije većine antipsihotika, antagonista antihistamina H1, opioida). Potreban je oprez pri propisivanju ovih lijekova s mirtazapinom. Mirtazapin može povećati depresivni učinak alkohola na središnji živčani sustav. Bolesnicima se stoga savjetuje izbjegavanje konzumacije alkoholnih pića pri uzimanju mirtazapina.

INTERAKCIJA SA VARFARINOM
Mirtazapin je u dozi od 30 mg jednom dnevno uzrokovao malo ali statistički značajno povećanje u internacionalno standardiziranom vremenskom rasponu pretvaranja protrombina u trombin (INR) u ispitanika liječenih varfarinom. Budući da se kod viših doza mirtazapina izrazitiji učinci ne mogu isključiti, savjetuje se nadzirati INR u slučaju istodobnog liječenja varfarinom i mirtazapinom.

INTERAKCIJA SA KLONIDINOM
Postoji moguća interakcija koja rezultira hipertenzivnom krizom kada se mirtazapin daje pacijentu koji je već primao stalne doze klonidina. Ovo uključuje suptilno razmatranje, kada su pacijenti bili na kroničnoj terapiji klonidinom i iznenada prekinu doziranje, ponekad dolazi do brzog povrata hipertenzije (20%) zbog povećanog simpatičkog odljeva. Učinci klonidina na snižavanje krvnog tlaka posljedica su stimulacije presinaptičkih α2 autoreceptora u CNS-u koji suzbijaju simpatički odljev. Sam mirtazapin blokira te iste α2 autoreceptore, tako da učinak dodavanja mirtazapina pacijentu stabiliziranom na klonidinu može ubrzati simptome ustezanja.

INTERKCIJA ZBOG BOLESTI JETRE I BUBREGA
Zabilježeno je da oštećenje jetre i umjerena kronična bubrežna bolest smanjuju oralni klirens mirtazapina za oko 30%, teška bolest bubrega smanjuje ga za 50%.

INTERAKCIJA ZBOG BOLESTI SRCA
Iako rijetko, zabilježeni su slučajevi produljenja QT intervala, torsades de pointes, ventrikularne tahikardije i iznenadne smrti tijekom primjene mirtazapina nakon stavljanja u promet. Većina slučajeva koja se pojavila je bila povezana s predoziranjem ili u bolesnika koji imaju druge faktore rizika za produljenje QT intervala, uključujući istodobnu uporabu lijekova koji produljuju korigirani QT interval (QTc). Potreban je oprez kod propisivanja mirtazapina u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj povijesti bolesti, kao i kod istodobnog uzimanja drugih lijekova koji produljuju korigirani QT interval (QTc).



vrh stranice

14. Kako kombinirati antipsihotike?

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

antipsihotici

Kombinirati više antipsihotika uglavnom nije dobro, ali postoje iznimke kada je poželjno kombinirati antipsihotike radi boljeg terapijskog odgovora u nekih bolesnika. Iznimka su slučajevi kad su poželjene kombinacije antipsihotika zbog različitog afiniteta prema receptorima. Tako je npr. može biti poželjno kombinirati antipsihotik s visokim afinitetom za D2-receptore i niskim afinitetom za ostale receptore (haloperidol ili flufenazin) + antipsihotik s niskim afinitetom za D2-receptore i visokim afinitetom za ostale receptore (klozapin, kvetiapin, olanzapin). Kao rezultat imamo učinak D2-blokade u kombinaciji s blokadom ostalih receptora. To se očituje kroz pozitivne psihotične simptome u kombinaciji s poboljšanjem spavanja, antidepresivnim učinkom i ublažavanjem ekstrapiramidnih simptoma (EPS) i anksioznosti. Ali pri tome se ne smije zaboraviti na moguću opasnost od produženja QT intervala, budući da kod nekih pacijenata može postojati veliki rizik. Općenito je bolje izbjegavati ovakve kombinacije, odnosno primijeniti zajedno samo ako korist prevladava nad rizikom, ali na rizik od pojave ove interakcije utječu brojni faktori. Osobito nije dobro davati zajedno srčanim bolesnicima, a može biti potpuno kontraindicirano i u ostalim slučajevima. Dodatni faktori rizika su prirođeno produženi QT interval, bolesti srca (ishemija, fibrilacije, bradikardija) poremećaj elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija), istodobno uzimanje lijekova koji inhibiraju enzim koji metabolizira lijek odgovoran za produženje QT intervala. Dakle, kombinaciju dva antipsihotika koji produžuju QT interval (većina antipsihotika) se nikako ne smije davati ako postoje gore spomenuti rizici.



vrh stranice

13. Zanimljiva iznimka u interakcijama - estrogeni i ritonavir

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

estradiol ritonavir

Istovremenim uzimanjem estradiola sa ritonavirom povećan je metabolizam estrogena u jetri, a snižena konc. estrogena u plazmi. Iako su inhibitori proteaze snažni inhibitori enzima CYP3A4, oni pokazuju inducirajuća svojstva kada ih se uzima sa steroidnim hormonima, tj. suprotno svim očekivanjima metabolizam estrogena se povećava kad se uzimaju zajedno. Ritonavir i nelfinavir, iako su poznati kao snažni inhibitori, nasuprot tome iskazuju inducirajuća svojstva kada se koriste istodobno sa steroidnim hormonima.



vrh stranice

12. Komplicirani slučajevi interakcija - izbor antidepresiva u kombiniranoj terapiji sa tamoksifenom

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

tamoksifen

Farmakokinetička interakcija s inhibitorima CYP2D6 zabilježena u literaturi pokazala je 65-75%-tno sniženje razine jednog od nekoliko aktivnih oblika lijeka, tj. endoksifena. U pojedinim studijama bila je prijavljena smanjena učinkovitost tamoksifena tijekom istovremenog liječenja pojedinim SSRI antidepresivima (npr. paroksetinom). Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, kinidin i bupropion) treba izbjegavati kad god je to moguće, s obzirom da se ne može isključiti smanjena učinkovitost tamoksifena. Tamoksifen je predlijek koji ako se uzme skupa sa jakim inhibitorom enzima CYP2D6 kao što je npr. bupropion, dolazi do smanjenog učinka tamoksifena, a budući da se radi o lijeku iz skupine antiestrogena za liječenje raka dojke posljedice mogu biti ozbiljne. U jake inhibitore enzima CYP2D6, osim bupropiona spadaju još i fluoksetin, paroksetin i kinidin. Umjereni inhibitori CYP2D6 enzima su duloksetin, celekoksib, mirabegron, terbinafin i sertralin. Nešto slabiji inhibitori CYP2D6 enzima su amiodaron i cimetidin. Citalopram i escitalopram ne inhibiraju klinički značajno CYP2D6, ali oboje produžuju Qt interval i ne preporučuje se istovremena primjena sa lijekovima koji također produžuju Qt interval kao tamoksifen. Triciklički antidepresivi (TCA) amitriptilin, klomipramin, maprotilin i imipramin također produžuju Qt interval. Ako je potreban antidepresiv tijekom liječenja tamoksifenom, mogu se razmotriti lijekovi poput fluvoksamina, mirtazapina i venlafaksina, budući da imaju blage učinke na CYP450 2D6 ili ih uopće nemaju. Fluvoksamin ne inhibira direktno CYP2D6, ali je supstrat ovog enzima i teoretski ga može kompetitivno inhibirati. Venlafaksin ne inhibira CYP2D6, ali umjereno produžuje Qt interval, pa se mora oprezno kombinirati sa tamoksifenom jer kod rizičnih pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (prirođeno produženi QT interval, bolesti srca kao ishemija, fibrilacije, bradikardija, poremećaji elektrolita kao hipokalijemija, hipomagnezijemija) može uzrokovati ventrikularne aritmije uključujući i Torsades de pointes. Mirtazapin u preporučenim dozama nije klinički značajno produžio Qt interval, i može se smatrati najsigurnijim izborom antidepresiva uz tamoksifen.



vrh stranice

11. Dvojni mehanizam interakcije – važnost vremenske komponente

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

atorvastatin rifampicin repaglinid rifampicin

Interakcija atorvastatina sa rifampicinom
Interakcija atorvastatina sa rifampicinom je interesantna jer je uz kroničnu primjenu rifampicina moguć potpuno različit ishod interakcije ovisno o vremenu uzimanja atorvastatina. Rifampicin može značajno sniziti razinu atorvastatina u krvi, što može učiniti lijek manje učinkovitim u snižavanju kolesterola. Značajno smanjenje koncentracije atorvastatina u plazmi objašnjava se indukcijom enzima CYP3A4 od strane rifampicina, ali zbog inhibicije jetrenog transportera OATP1B1 od strane rifampicina, moguća je i povećana sistemska izloženost atorvastatinu i rizik miopatije. Atorvastatin je supstrat transportnih proteina, npr. jetrenog transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite i kojeg rifampicin inhibira. Uslijed dvojnog mehanizma rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija transportera OATP1B1), kronična primjena rifampicina može povećati ili smanjiti koncentraciju atorvastatina u plazmi, ovisno o vremenu davanja atorvastatina. Kada je jedna doza atorvastatina 40 mg jednokratno primjenjena sa rifampicinom (davan u dozi 600 mg jednom dnevno tijekom 7 dana), koncentracija atorvastatina u plazmi (Cmax) porasla je za 2,7 puta, a sistemska izloženost (AUC) je porasla za 30%, zbog inhibicije od OATP1B1 transportnog proteina od strane rifampicina. Kada je doza atorvastatina primijenjena 17 sati nakon posljednje doze rifampicina (davan tijekom 5 dana), Cmax i AUC atorvastatinske kiseline su smanjeni za 40% i 80%, zbog induciranja metabolizma CYP3A4 posredovanog rifampicinom. Inhibitori transportnih proteina (npr. rifampicin, ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Učinak inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti. Da bi se smanjio utjecaj na sniženje konc. atorvastatina u plazmi, proizvođači preporučuju da se doze atorvastatina i rifampicina daju istovremeno, jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pomno pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.


Interakcija repaglinida sa rifampicinom
Interakcija repaglinida sa rifampicinom je također interesantna jer je moguć potpuno različit ishod interakcije ovisno o vremenu davanja rifampicina. Rifampicin može značajno sniziti razinu repaglinida u krvi, što može učiniti lijek manje učinkovitim u snižavanju glukoze. Rifampicin je snažan induktor više CYP450 enzima koji metaboliziraju lijekove. Rifampicin od 600 mg dnevno primijenjen oralno tijekom 5 dana smanjio je AUC repaglinida za 60%. Značajno smanjenje koncentracije repaglinida u plazmi objašnjava se indukcijom enzima CYP2C8 od strane rifampicina, ali osim indukcije CYP enzima, rifampicin je i inhibitor polipeptidnih transportera organskih aniona OATP1B1 i OATP1B3 in vitro i in vivo. Zbog inhibicije jetrenog polipeptidnog transportera organskih aniona OATP1B1 od strane rifampicina, moguća je i povećana sistemska izloženost repaglinidu i rizik hipoglikemije. Repaglinid je supstrat jetrenog polipeptidnog transportera organskih aniona OATP1B1 koji je odgovoran za unos repaglinida u hepatocite i kojeg rifampicin inhibira. Uslijed dvojnog mehanizma rifampicina (indukcija CYP2C8 i inhibicija transportera OATP1B1), kronična primjena rifampicina može smanjiti ili povećati koncentraciju repaglinida u plazmi, ovisno o vremenu davanja rifampicina. Ako se rifampicin primjenjuje u visokim dozama intravenski neposredno prije lijeka supstrata OATP1B1, zbog inhibicije od OATP1B1 transportnog proteina od strane rifampicina, povećati će se izloženost lijeku supstratu OATP1B1.



vrh stranice

10. Varfarin

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

varfarin

Varfarin je smjesa enantiomera. S-varfarin je biološki aktivniji enantiomer. S-varfarin je 2-5 puta potentniji od R oblika s obzirom na antikoagulativni učinak. S-varfarin metabolizira primarno enzim CYP2C9. R-varfarin metaboliziraju primarno enzimi CYP1A2 i CYP3A4. Inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 povećavaju konc. varfarina u plazmi. Inhibitori enzima CYP2C9 povećavaju konc. biološki aktivnijeg enantiomera varfarina u plazmi. Inhibitori CYP2C9 enzima su: flukonazol, vorikonazol, mikonazol, amiodaron, izoniazid, cimetidin. R-varfarin je manje biološki aktivni enantiomer od dvaju enantiomera varfarina, ali su prijavljeni izolirani slučajevi pacijenata koji su stabilizirani na terapiji varfarinom razvili komplikacije poput modrica, i / ili značajno povećanog protrombinskog vremena (PT) ili INR nakon dodavanja itrakonazola ili ketokonazola, jakih inhibitora CYP3A4. Prekid i / ili smanjenje doze varfarina su potrebni.



vrh stranice

9. Sulfonamidi, derivati ureje, u slučaju oštećene funkcije bubrega

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

glikvidon

U sažecima opisa svojstava lijekova oralnih antidijabetika sulfonamida, derivata ureje, zbog nedostatka podataka, postoje razlike u slučaju primjene kod oštećene funkcije bubrega. Dok se za glimepirid, glibenklamid i gliklazid navodi da su kontraindicirani kod teškog zatajenja bubrega i da je u slučaju teških poremećaja funkcije bubrega potrebno prijeći na inzulin, za glikvidon se navodi slijedeće.

„Na osnovi farmakokinetičkih podataka, samo se oko 5 % metabolita primijenjenog glikvidona izlučivalo renalnim putem. Glikvidon se uglavnom izlučuje putem bilijarnog sustava u fecesu, stoga ne postoji rizik od akumulacije djelatnog sastojka kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Shodno tome, glikvidon se može primjenjivati kod bolesnika s rizikom od kronične nefropatije. Kliničko ispitivanje na dijabetičarima koji pate od različitih stadija oštećenja funkcije bubrega su pokazala, da je – u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja funkcije bubrega – prosječna dnevna doza glikvidona od 40 - 50 mg imala slične učinke na profile glukoze u krvi, te nisu primijećeni simptomi akumulacije ili hipoglikemije. Međutim, dnevne doze više od 50 mg nisu sustavno ispitivane za skupinu bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Na osnovi dostupnih podataka nije potrebno podešavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega koji uzimaju dnevne doze glikvidona do 50 mg.“



vrh stranice

8. Digoksin i bubrezi

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

digoksin

Glavni put eliminacije je renalna ekskrecija nepromijenjenoga lijeka. Nakon intravenske primjene u zdravih se dobrovoljaca između 60 i 75% doze digoksina izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom tijekom 6-dnevnog razdoblja praćenja. Pokazalo se da je ukupan klirens digoksina iz tijela direktno povezan s bubrežnom funkcijom. Poluvrijeme eliminacije digoksina u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 30 do 40 sati. Ono se produžava u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, a u anuričnih bolesnika može biti reda veličine od 100 sati. Terapijski raspon digoksina je relativno uzak. Većina odraslih bolesnika je adekvatno digitalizirana (bez znakova toksičnosti) s koncentracijama digoksina u serumu između 0.8 i 2.0 ng/ml. Uzorak krvi treba uzeti najmanje 6 do 8 sati nakon primjene lijeka. Kod bolesnika s plazmatskim koncentracijama većim od 2 ng/ml, češće se javljaju simptomi predoziranja. Digoksin treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s poremećajem ravnoteže elektrolita. Hipokalijemija može uzrokovati lažne simptome predoziranja digoksinom. Čimbenici rizika za predoziranje digoksinom su: hipokalijemija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija, alkaloza, hipoksija, insuficijencija koronarnih arterija, miokarditis, cor pulmonale, starija dob, atrofija skeletnih mišića, hipotiroidizam i bubrežna insufcijencija. Simptomi predoziranja digoksinom su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, gubitak apetita, glavobolja, nesanica, vrtoglavica, smetnje vida, usporen puls ili nepravilni otkucaji srca.



vrh stranice

7. Interakcije zbog utjecaja na glukuronidaciju lamotrigina

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

lamotrigin

UDP-glukuronil-transferaze su prepoznate kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Interakcija između lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem citokrom P450 enzima nije vjerojatna. Lijekovi koji značajno inhibiraju glukuronidaciju lamotrigina, kao npr. valproat, smanjuju metabolizam lamotrigina, te povećavaju prosječni poluživot lamotrigina. Lijekovi koji značajno induciraju glukuronidaciju lamotrigina, kao npr. fenitoin, karbamazepin, primidon, fenobarbiton i rifampicin, povećavaju metabolizam lamotrigina i smanjuju prosječni poluživot lamotrigina. Zabilježeni su simptomi od strane središnjeg živčanog sustava, uključujući omaglicu, ataksiju, diplopiju, zamućen vid i mučninu u bolesnika koji uzimaju karbamazepin nakon uvođenja lamotrigina. Ovi događaji se obično rješavaju kada se snizi doza karbamazepina. Prosječni poluživot lamotrigina se smanjuje za oko 14 sati kada se daje s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin, te je povećan do prosječno oko 70 sati kad se istodobno primjenjuje s valproatom.



vrh stranice

6. Tubularna sekrecija

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

tubularna sekrecija

Tubularna sekrecija je aktivan proces, dok je glomerularna filtracija pasivan proces. Opća značajka tubularne sekrecije je da je ograničena maksimalnim transportom: kada se koncentracija povećava, tubularna sekrecija se povećava do praga i zatim ostaje konstantna, za razliku od glomerularne filtracije čija brzina je proporcionalna koncentraciji lijeka u plazmi. Druga važna razlika je u tome što je tubularna sekrecija neovisna o vezanju lijeka na proteine plazme, dok je u glomerularnoj filtraciji moguća eliminacija samo slobodne frakcije lijeka. Kada su istovremeno u tijelu prisutna dva lijeka koji se eliminiraju tubularnom sekrecijom, oni ulaze u međusobnu interakciju. Tako se eliminacija penicilina odgađa davanjem probenecida. Tubularnom sekrecijom se izlučuju dva tipa spojeva: organske baze (fiziološke: tiamin, kolin, histamin; lijekovi: kinin, morfin, prokain, neostigmin, amilorid i triamteren) i organske kiseline (para-aminohipurna kiselina, penicilini, beta-laktami, salicilna kiselina, indometacin, probenecid, tiazidi). Fenomen natjecanja između dvije molekule objašnjava zašto većina tiazidnih diuretika povećava razinu mokraćne kiseline u krvi smanjenjem njezine tubularne sekrecije.



vrh stranice

5. Interakcije metotreksata i NSAIL-a - važnost doze

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

metotreksat

Metotreksat se može davati u niskim dozama (jednom tjedno) za indikacije koje nisu onkološke (reumatoidni artritis, psorijaza) i u velikim dozama za onkološke indikacije. Ozbiljne nuspojave, uključujući i smrt, zabilježene su pri istodobnoj primjeni metotreksata u velikim dozama i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

NSAIL-i se ne smiju primjenjivati prije ili istodobno s velikim dozama metotreksata. Pri istodobnoj primjeni NSAIL-a i velikih doza metotreksata zabilježeno je povećanje serumske koncentracije metotreksata i dulje zadržavanje metotreksata u krvi te povećanje gastrointestinalne i hematološke toksičnosti. Proljev i ulcerativni stomatitis su česti toksični učinci metotreksata te zahtjevaju prekid liječenja, jer u suprotnom mogu dovesti do hemoragijskog enteritisa i smrti zbog intestinalne perforacije. Moguća je opasna supresija koštane srži. U pokusima na životinjama, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući salicilatnu kiselinu, doveli su do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti zbog povećane razine metotreksata.

No u kliničkim ispitivanjima kod kojih su se nesteroidni protuupalni lijekovi i salicilna kiselina koristili kao popratni lijek kod reumatoidnog artritisa nije došlo do povećanja nuspojava. Liječenje reumatoidnog artritisa ovakvim lijekovima može se nastaviti uz strogi liječnički nadzor tijekom terapije metotreksatom.

Važno upozorenje u vezi s doziranjem metotreksata: metotreksat se za liječenje reumatskih bolesti ili kožnih bolesti mora uzimati samo jedanput tjedno. Nepravilno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih nuspojava, uključujući smrtne ishode. Potrebno je uzeti u obzir da istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) i metotreksata može uključivati povećani rizik od toksičnih učinaka.



vrh stranice

4. Konkomitantna primjena itrakonazola ili ketokonazola s alprazolamom ili oralnim midazolamom

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

itrakonazol alprazolam

Konkomitantna primjena itrakonazola ili ketokonazola s alprazolamom ili oralnim midazolamom smatra se kontraindiciranom. Itrakonazol i ketokonazol su jaki inhibitori CYP450 3A4. Flukonazol i mikonazol su slabiji inhibitori CYP450 3A4, ali mogu i dalje uzrokovati interakciju, dok terbinafin nije inhibitor CYP450 3A4 i pokazalo se da nema nikakvog utjecaja na farmakokinetiku midazolama.

Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP450 3A4 može značajno povećati koncentraciju benzodiazepina koji su primarno metaboliziraju ovim enzimom. U farmakokinetičkim studijama, itrakonazol (200 mg/dan) i ketokonazol (400 mg/dnevno) su povećali sistemsko izlaganje (AUC) alprazolama nakon jedne oralne doze od 1 mg skoro 4-puta, u usporedbi s placebom.

U farmakokinetičkim studijama, itrakonazol (200 mg/dan) i ketokonazol (400 mg/dnevno) su povećali sistemsko izlaganje (AUC) nakon jedne oralne doze od 7,5 mg midazolama za više od 10-puta. Oralni midazolam ni u kojem slučaju se ne smije primjenjivati istodobno s itrakonazolom i do dva tjedna nakon prekida liječenja itrakonazolom.

Nakon što se prekine liječenje, koncentracije itrakonazola u plazmi padaju na jedva detektibilne koncentracije u roku od 7 do 14 dana, ovisno o dozi i trajanju liječenja. U bolesnika s cirozom jetre ili u osoba koje primaju inhibitore CYP450 3A4, pad koncentracija u plazmi može se odvijati još sporije. To je posebno važno na početku primjene lijekova čiji je metabolizam pod utjecajem itrakonazola.

Alternativa za pacijenate koji zahtijevaju terapiju itrakonazolom ili ketokonazolom, ili općenito tretman s jakim inhibitorom CYP450 3A4, bili bi benzodiazepini koji se ne metaboliziraju putem CYP450 3A4, kao što su lorazepam i oksazepam.



vrh stranice

3. Komplicirani slučajevi interakcija - primjer risperidona

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

risperidon

Koliko problem interakcija može zapravo biti složen, pokazuje primjer risperidona. Risperidon je antagonist dopaminergičkih D2 receptora i serotoninergičkih 5-HT2 receptora, ali se veže i na alfa-1 adrenergičke receptore, i s nešto manjim afinitetom za H1-histaminergičke i alfa-2 adrenergičke receptore. Pripada skupini atipičnih antipsihotika jer osim dopaminskog antagonizma ima izražen i serotoninski antagonizam, koji je čak i izraženiji. Upravo zbog toga je smanjena podložnost ekstrapiramidalnim nuspojavama koje su mnogo češće kod klasičnih antipsihotika (npr. haloperidola).

Ekstrapiramidalne nuspojave su parkinsonizam, hipersekrecija sline, mišićno-koštana ukočenost, spazam lica - izraz lica poput maske, akinezija – nemogućnost započinjanja pokreta , akatizija – nemogućnost ostati miran sa stalnim ponavljanjem istih pokreta, nemir nogu, tremor, drhtanje, grčevi mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, paraliza jezika.

Risperidon se metabolizira enzimima CYP2D6 i CYP3A4, te uza sve to je i supstrat za transport glikoproteinom P. Risperidon se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, te u manjoj mjeri putem CYP3A4. Pomoću enzima CYP2D6 risperidon se metabolizira u 9-hidroksi-risperidon, koji ima sličnu farmakološku aktivnost kao i sam risperidon. Risperidon i 9-hidroksi-risperidon čine aktivnu antipsihotičnu frakciju. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp).

Tvari koje modificiraju aktivnost CYP2D6 ili tvari koje snažno inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp, mogu utjecati na farmakokinetiku aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Induktori CYP3A4 i glikoproteina P smanjuju plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može bitno povećati plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Istodobna primjena risperidona sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne toliko koncentraciju aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

Tako se pokazalo da karbamazepin kao induktor enzima CYP3A4 smanjuje plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Slični učinci mogu se vidjeti s npr. rifampicinom, fenitoinom i fenobarbitalom, koji isto tako induciraju jetreni enzim CYP3A4 kao i glikoprotein P. Fluoksetin i paroksetin, inhibitori CYP2D6, povisuju plazmatske koncentracije risperidona, ali ne toliko izraženo i aktivnu antipsihotičnu frakciju. I drugi inhibitori CYP2D6, poput kinidina, mogu na sličan način utjecati na plazmatske koncentracije risperidona.

Prema tome, prilikom uvođenja ili ukidanja spomenutih lijekova liječnik treba procijeniti ispravnu dozu risperidona. Povećana konc. risperidona može uzrokovati ekstrapiramidalne nuspojave (drhtanje, slinjenje, ukočenost lica i jezika, grčenje mišića).

Osim toga, CYP2D6 je podložan i genetičkom polimorfizmu. Jaki metabolizatori CYP2D6 brzo pretvaraju risperidon u 9-hidroksi-risperidon, dok ga slabi metabolizatori CYP2D6 pretvaraju puno sporije. Iako jaki metabolizatori imaju niže koncentracije risperidona i više koncentracije 9-hidroksi-risperidona nego slabi metabolizatori, farmakokinetika udruženog risperidona i 9-hidroksi-risperidona (tj. aktivne antipsihotične frakcije) slična je nakon pojedinačne i višekratnih doza u jakih i slabih metabolizatora CYP2D6.



vrh stranice

2. e-Interakcije lijekova

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

A-datapharm

U današnje vrijeme se na tržište uvodi veliki broj novih lijekova, a time značajno raste i broj potencijalnih interakcija lijekova. Interakcije lijekova najčešće nisu poželjne jer se mijenja učinak jednog ili više lijekova, a posljedice za pacijenta mogu biti ozbiljne. Otkrivanje interakcija lijekova za zdravstvene djelatnike predstavlja svakodnevni izazov, a pamćenje svih interakcija je doslovno nemoguće. Obvezna stručna literatura zbog svog formata nije praktična za rad na recepturi ljekarne ili prilikom razgovora liječnika sa pacijentom, jer zbog vremenskog ograničenja nije moguće proučavati kompletnu farmakokinetiku ili farmakodinamiku određenog lijeka. Zbog toga su redovito održavani programi za otkrivanje interakcija izrazito korisno pomagalo u svakodnevnom profesionalnom radu.

A-DATAPHARM online tablica služe za otkrivanje interakcija lijekova i kontrolu doze sirupa, oralnih suspenzija i supozitorija. Namijenjene su profesionalcima u radu sa ljekovima, prvenstveno ljekarnicima i liječnicima primarne zdravstvene zaštite kojima treba kvalitetno i cjenovno povoljno rješenje. Osobito je korisna u situacijama koje zahtijevaju brz pristup informacijama. U potpunosti je napisana na hrvatskom jeziku i autorsko je djelo farmaceuta. Projekt je neovisan, u financijskom i stručnom smislu. Time je osiguran objektivan pristup problemu interakcija i izboru alternativnih lijekova. Podaci se redovito ažuriraju sa svakom novom listom lijekova HZZO-a i ponudom receptnih i OTC lijekova na tržištu Republike Hrvatske. Baza lijekova je jednostavna za korištenje, a svi podaci su na hrvatskom jeziku. Kao izvor informacija korišteni su samo pouzdani, javni, službeni podaci. Svi podaci su samostalno sakupljeni i detaljno obrađeni. Ovaj projekt integrira različita područja kojima se bave propisivači terapije čime se povećava kvaliteta zdravstvene usluge, sigurnost liječenja i povjerenje pacijenata.



vrh stranice

1. Kada treba pomisliti na interakcije lijekova?

Autor: Ante Vojnović, mag.pharm. A-DATAPHARM ©

interakcije lijekova

Osnovi cilj svakog propisivača ili revizora terapije lijekovima bi trebao biti prevencija interakcija, tj. spriječiti interakciju lijekova prije negoli se dogodi. O interakcijama lijekova se u praksi diferencijalno dijagnostički najčešće vodi računa kada dolazi do neuobičajenog odgovora na liječenje tijekom davanja više od jednog lijeka istovremeno. Provjeru interakcija među lijekovima bi trebalo rutinski obavljati za rizične pacijente, tj. ako u kombinaciji postoje lijekovi uske terapijske širine, antibiotici, hormoni, antiagregacijski lijekovi, ako postoji oštećenje bubrega, jetre ili sluznice, te osobito kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir vremensku komponentu interakcije (važno kod uvođenja novog lijeka, promjene režima doziranja ili prekida terapije).

Na interakcije lijekova treba pomisliti ukoliko je propisano više lijekova za istu indikaciju, ukoliko se propisuju neogovarajući lijekovi s obzirom na stanje bolesnika i bolesti. Mogućnost za pojavu inerakcija lijekova raste eksponencijalno. Tako primjerice neki autori navode da kod istovremenog uzimanja 2 lijeka učestalost interakcija iznosi 6%, kod istovremenog uzimanja 5 lijekova iznosi 50%, dok kod istovremenog uzimanja 8 lijekova gotovo uvijek nalazimo nekakav oblik interakcije, majne ili više značajan. Drugi autori ističu učestalost klinički značajnih interakcija lijekova koja se kreće oko 5% kod uzimanja nekoliko lijekova, a više od 20% kod uzimanja 10 lijekova. Većina hospitaliziranih bolesnika istovremeno dobiva barem 6 lijekova. U racionalizaciji liječenja starijih osoba potrebno je propisivati što manji broj lijekova te izbjegavati neodgovarajuće lijekove i lijekove koji mogu stupiti u međusobne interakcije. Najčešće posljedice interakcija u praksi su: krvarenja, hiperkalijemija, depresija CNS-a, produljenje QT intervala, serotoninski sindrom, renalna i hepatička toksičnost.




Copyright© Ante Vojnović, mag. pharm.

Reference su dostupne na zahtjev. Podaci objavljeni na ovoj web-stranici ne smiju se ni na koji način mijenjati ili umnožavati, kao ni prikazivati, izvoditi ili distribuirati u javnosti, ili na bilo koji drugi način koristiti u bilo koju javnu ili komercijalnu svrhu bez pismenog odobrenja autora. Zabranjeno je re-publiciranje ovih podataka na bilo kojim web stranicama ili umreženom računalnom okruženju u bilo koju svrhu bez pismenog odobrenja autora. Pod re-publiciranjem i komercijalnim korištenjem se smatra bilo kakvo korištenje kopije prepoznatljivih cjelina ili dijelova sadržaja, na način da se ostvaruje korist na bilo koji način. Zabranjen je ispis sadržaja stranice, slanje e-poštom, te spremanje na CD, DVD, USB-stick i druge medije.